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Producto : ERBITUX 
Descripción

Composición:
Cada ml de solución para infusión contiene 2 mg de cetuximab como sustancia activo. 
Cada frasco-ampolla contiene 50 ml.
Excipientes: fosfato de sodio di-hidrogenado, fosfato disódico, cloruro de sodio, agua para inyecciones.

Propiedades: Mecanismo de acción: El receptor del factor de crecimiento epidérmico (rfce) es parte de las vías de "signalling" involucradas en el control de la supervivencia celular, progresión del ciclo celular, angiogénesis, migración celular e invasión/metástasis celular.  Cetuximab es un anticuerpo igg1 monoclonal y quimérico, que actúa directamente contra el rfce.  Se une al rfce con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces mayor que los ligandos endógenos y bloquea la función del receptor.  Induce la internalización de rfce y, con ello, produce una reducción de la interacción entre ligante y rfce.  Cetuximab también apunta las células efectoras inmunes citotóxicas hacia las células tumorales que expresan rfce  (citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos, adcc)

Efectos farmacodinámicos: Cetuximab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que expresan rfce e induce apoptosis.  También inhibe la producción de factores angiogénicos, bloquea la migración de células epiteliales y causa una reducción en la neo-vascularización y metástasis tumoral.

Eficacia clínica:
Se investigó cetuximab en 3 estudios clínicos.
Se estudió un total de 524 pacientes con cáncer colorectal metastásico con manifestación de rfce que recientemente habían fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecan.
Se utilizó un ensayo diagnóstico (rfce pharmdxtm) para la detección inmunohistoquímica de la manifestación de rfce en material tumoral. Aproximadamente un 80% de pacientes con cáncer colorectal metastásico seleccionado para estudios clínicos presentaba un tumor manifestando rfce y por lo tanto se los consideró aptos para el tratamiento con cetuximab.

resumen de los datos
estudionorr dcr ttp (meses) os (meses) 
  n(%)95%cin(%)95%cimedia95%cimedia 95%ci95%ci
          
combinación         
emr 62 202-         
721850(22.9)17.5, 29.1121(55.5)48.6, 62.24.12.8, 4.38.67.6, 9.6
imcl cp02-         
992313821 (15.2)9.7, 22.384 (60.9)52.2, 69.12.92.6, 4.18.47.2, 10.3
monotratamiento         
emr 62 202-         
711112 (10.8)5.7, 18.136 (32.4)23.9, 42.01.51.4, 2.06.95.6, 9.1
imcl cp02-         
141575(8.8)2.9, 19.326 (45.6)32.4, 59.31.41.3, 2.86.44.1, 10.8
ci= intervalo de confianza (ic)
dcr= índice de control de la enfermedad (ice) (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable),
orr= porcentaje de respuesta objetiva (pro) (pacientes con respuesta copmpleta o respuesta parcial)
os= tiempo de supervivencia (ts)
ttp= tiempo de avance (ta)

La del monotratamiento con cetuximab, particularmente en términos de porcentaje de respuesta objetiva (pro), índice de control de la enfermedad (ice), y tiempo de avance (ta).
Sin embargo, el monotratamiento con cetuximab demuestra una considerable eficacia con un perfil de seguridad ventajoso y además representa una opción de tratamiento.

En el estudio clínico randomizado, no fue demostrada la supervivencia total (índice de riesgo 0,91: p=0,48)
inmunogenicidad: el desarrollo de anticuerpos anti quiméricos humanos (aaqh) es un efecto de clase específica de anticuerpos quiméricos monoclonales. Títulos mensurables de haca desarrollaron en 3.7% de los pacientes estudiados. No se observó un efecto neutralizante de cetuximab. La aparición de aaqh no se relaciona con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o  ni con cualquier otro efecto adverso de cetuximab.

Propiedades farmacocinéticas: Las infusiones intravenosas de cetuximab exhibieron farmacocinética dependiente de la dosis en dosis semanales de 5 a 500 mg/m2 de área de superficie corporal.  Al administrar cetuximab como dosis inicial de 400 mg/m2 de área de superficie corporal, el volumen medio de distribución fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,91 l/m2 con un intervalo de 1,5 a 6,2 l/m2).  La cmax media (±desviación estándar) fue de 185±55 microgramos por ml.  el aclaramiento medio fue de 0,022 l/h por m2 de área de superficie corporal.  Cetuximab tiene una vida media de eliminación prologada con valores que van desde 70 a 100 horas con la dosis recomendada.
Las concentraciones séricas de cetuximab alcanzaron niveles estables luego de tres semanas de monoterapia con cetuximab. 
Las concentraciones peak medias de cetuximab fueron de 155,8 microgramos por ml en la semana 3 y 151,6 microgramos por ml en la semana 8, mientras que las concentraciones intermedias fueron en promedio 41,3 y 55,4 microgramos por ml, respectivamente. 
En un estudio de cetuximab administrado en combinación con irinotecan, la media de niveles mínimos de cetuximab fue de 50,0 microgramos por ml en la semana 12 y de 49,4 microgramos por ml en la semana 36.
Se han descrito diferentes vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos.  Todas estas vías involucran la biodegradación del anticuerpo en moléculas menores.
Un análisis integrado de todos los estudios clínicos mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab no están influenciadas por la etnia, edad, sexo, ni estado renal o hepático.

Datos preclínicos de seguridad: Se encontró toxicidad de piel a niveles clínicamente relevantes en estudios con animales.  Cetuximab indujo toxicidad cutánea severa y complicaciones letales a niveles sanguíneos de aproximadamente 17 veces aquellos alcanzados bajo el régimen de tratamiento estándar en humanos.
Los datos preclínicos sobre genotoxicidad y tolerancia local posteriores a vias de administración accidentales no revelaron ningún peligro especial para humanos.
No se han llevado a cabo estudios formales en animales para establecer el potencial carcinogénico de cetuximab, para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos y hembras o su potencial teratogénico.
No se han realizado estudios de toxicidad con la coadministración de cetuximab e irinotecan.
No se disponen  a la fecha de datos preclínicos sobre el efecto de los anticuerpos anti-rfce sobre la curación de heridas.  Sin embargo, en modelos preclínicos de curación de heridas, se demostró que los inhibidores de tirosina quinasa selectivos de rfce retardan la curación de heridas.

Indicaciones: Erbitux, tanto en tratamiento combinado con irinotecan o como único agente, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorectal metastásico con manifestación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (rfce), después del fracaso con el tratamiento citotóxico que incluía irinotecan.

Erbitux está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastático con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con gen KRAS de tipo natural.
• En combinación con quimioterapia
• En monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán.

Erbitux está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello
• En combinación con radioterapia para la enfermedad localmente avanzada
• En combinación con quimioterapia basada en el platino (cisplatino o carboplatino) para la enfermedad recurrente y/o metastásica
• Como agente único después del fracaso de la quimioterapia para la enfermedad recurrente y/o metastásica.

Contraindicaciones:
Erbitux está contraindicado en pacientes con reacción de hipersensibilidad conocida y severa (grado 3 ó 4; instituto nacional del cáncer de EE.UU. - criterios comunes de toxicidad; nci-ctc) a cetuximab.
Para conocer otras contraindicaciones de irinotecan, consulte la información para este medicamento

Embarazo y lactancia: El receptor del factor de crecimiento epidermal (rfce) interviene en el desarrollo fetal y se sabe que otros anticuerpos igg1, cruzan la barrera placentaria. no se dispone de datos de estudios con animales ni de datos suficientes sobre el uso en mujeres embarazadas. Se recomienda encarecidamente que Erbitux sea administrado sólo durante el embarazo o cualquier mujer que no esté utilizando algún tipo de anticonceptivo apropiado si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Advertencias y precauciones especiales:
Se recomienda el monitoreo de los niveles plasmáticos de magnesio. El suministro de magnesio puede ser necesario.

Reacciones de hipersensibilidad: Se ha informado de reacciones severas de hipersensibilidad (grado 3 ó 4, nci-ctc) en pacientes tratados con Erbitux.  Los síntomas usualmente ocurrieron durante la infusión inicial y hasta 1 hora después del término de la infusión, pero puede ocurrir después de varias horas.  Se recomienda advertir a los pacientes sobre la posibilidad de aparición tardía de síntomas e indicarles contactar a su médico si estos ocurrieran.  En el caso de reacciones de hipersensibilidad severas, se requiere de la discontinuación inmediata y permanente de la terapia de cetuximab y puede ser necesario instaurar un tratamiento de emergencia.
Se recomienda especial atención en pacientes con estado de rendimiento reducido y enfermedad cardio-pulmonar pre-existente.
Si aparecen reacciones de hipersensibilidad (grado 1 ó 2) suaves a moderadas, se puede disminuir la velocidad de infusión.
Se recomienda mantener esta velocidad de infusión reducida en las infusiones subsiguientes.

Reacciones de la piel: Si un paciente experimenta reacciones cutáneas severas (grado 3,nci-ctc), la terapia con Erbitux debe ser interrumpida.  el tratamiento sólo puede restablecerse, si las reacciones han disminuido a grado 2. 

Ante la segunda o tercera aparición de reacciones cutáneas severas, la terapia con Erbitux debe interrumpirse nuevamente.  El tratamiento sólo puede restablecerse con un nivel de dosis menor (200 mg/m2 de área de superficie corporal luego de la segunda aparición y a 150 mg/m2 luego de la tercera), si la reacción ha disminuido a grado 2. 
Si las reacciones cutáneas severas ocurren una cuarta vez o no disminuyen a grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se requiere de la interrupción permanente del tratamiento con cetuximab.

Tratamiento combinado:
Si se combina cetuximab con irinotecan, también remitirse a la información del producto para este medicamento.

Efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas:
No se han realizado estudios respecto de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relaciones con el tratamiento que afectan su capacidad de concentración y de reacción, se recomienda que no conduzcan vehículos ni que operen máquinas hasta que los efectos se reduzcan.

Otros: Solamente se han estudiado a la fecha, pacientes con función renal o hepática adecuadas (creatinina sérica < 1.5 veces, transaminasas < 5 veces y bilirrubina < 1.5 veces el límite máximo dentro de los valores normales). Erbitux no ha sido estudiado en pacientes con uno ó más en los siguientes parámetros anormales de laboratorio: hemoglobina < 9 g/dl, recuento leucocitario < 3,000/mm/, recuento absoluto de neutrófilos < 1,500/mm3, recuento de plaquetas < 100,000/mm3.
La seguridad y efectividad de cetuximab en pacientes pediátricos no han sido establecidas.
No se requiere de ajuste de la dosis en los pacientes geriátricos.
Efectos adversos: Se ha reportado hipomagnesemia
continuando con el análisis de los datos de seguridad de los pacientes que han recibido cetuximab solo o en combinación con irinotecan, en los estudios clínicos con la indicación aprobada, se pueden esperar los siguientes efectos adversos durante el tratamiento con cetuximab. en general, no se ha observado una diferencia clínicamente significativa entre los dos sexos. 
Alteraciones del sistema inmune
Común (>1/100, <1/10)
En aproximadamente un 5% de los pacientes pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con cetuximab; cerca de la mitad de estas reacciones son severas.
Las reacciones leves a moderadas (grado 1 ó 2) incluyen síntomas como fiebre, escalofríos, náuseas, exantema o disnea. 
las reacciones de hipersensibilidad severas (grado 3 ó 4) usualmente ocurren durante la infusión de cetuximab o durante la hora siguiente.  Los síntomas incluyen una rápida aparición de obstrucción de las vías respiratorias (broncospasmo, estrridor, ronquera, dificultad para hablar) urticaria y/o hipotensión.
Ver "advertencias y precauciones especiales" para el control clínico.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Muy comunes (>1/10)
Pueden aparecer reacciones de la piel en más del 80% de los pacientes; aproximadamente 15% de ellas son severas. Principalmente se presentan como exantema de tipo acné y/o, con menos frecuencia, como alteraciones de las uñas (por ejemplo, paroniquia). la mayoría de las reacciones de la piel aparecen dentro de la primera semana de tratamiento. Generalmente se solucionan, sin secuelas, cuando se termina el tratamiento si se tienen en cuenta los ajustes recomendados en las dosis (ver "advertencias y precauciones especiales"para el control clínico.). según nci-ctc, las reacciones de la piel de grado 2 están caracterizadas por exantema en hasta un 50% del cuerpo, mientras que las de grado 3 afectan de igual o más del 50% del cuerpo.

Tratamiento combinado:
Si se combina Cetuximab con irinotecan, también remitirse a la información del producto para este medicamento.

Interacciones:
No existe evidencia que el perfil de seguridad de cetuximab sea influenciado por irinotecam o viceversa. Un estudio de interacción formal con irinotecan en humanos mostró que la farmacocinética de ambas drogas no cambiaba cuando se los usaba combinados. 
No se han realizado otros estudios formales de interacción  con Erbitux con humanos.

Dosis y administración:
Es recomendable que la detección de la expresión del egfr sea llevada a cabo por un laboratorio clínico experimentado que emplee un método de valoración validado.
Erbitux debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de productos medicinales antineoplásicos.  Se requiere de un estrecho monitoreo durante el tiempo de infusión y hasta al menos 1 hora después del término de la infusión. 
Se debe disponer de un equipo de resucitación.
Antes de la primera infusión, los pacientes deben recibir premedicación con un antihistamínico.
Se recomienda lo mismo para las infusiones subsiguientes.
Para la dosis de irinotecan concomitante, consulte la información del producto.  Irinotecan no debe administrarse antes de 1 hora del término de la infusión de cetuximab.

Tratamiento inicial: Erbitux se administra una vez por semana.  La dosis inicial es de 400 mg de cetuximab por m2 de área de superficie corporal.  El período de infusión recomendado es de 120 minutos.  La velocidad máxima de infusión no debe exceder los 5 ml/min.

Tratamiento de mantención:
Las dosis semanales posteriores son de 250 mg por m2 de área de superficie corporal. 
El tiempo de infusión recomendado es de 60 minutos. 
La velocidad máxima de infusión no debe exceder los 5 ml/min.
Se recomienda continuar el tratamiento con Erbitux hasta el mejoramiento de la enfermedad.

Instrucciones de uso y manipulación: Erbitux es administrado por vía intravenosa a través de filtración en línea con una bomba de infusión, por goteo o con bomba de jeringa. Se debe usar un tubo separado para la infusión, y el mismo debe ser irrigado con 9 mg/ml (9%) de solución de cloruro de sodio estéril para inyección al final de la infusión. Erbitux es una solución incolora que puede contener partículas visibles, amorfas y blanquecinas, que no afectan la calidad del producto. sin embargo, debe filtrarse la solución con un filtro en línea de 0.2 ó 0.22 micrómetros del tamaño de poro durante la administración.

Erbitux es compatible con:
-bolsas de pe (polietileno), eva
(acetato de vinilo etilo) o pvc (cloruro de polivinilo)
-aparatos de infusión de pe, eva, pvc, polibutadieno, o poliuretano.
-filtros en línea de polietersulfona o polisulfona.
erbitux no contiene ningún conservante antimicrobiano o agente bacteriostático. por lo tanto, se debe asegurar el manejo en condiciones de asepsia cuando se prepare la infusión. se recomienda especialmente su uso inmediato una vez abierta la ampolla.

Erbitux debe prepararse de la siguiente manera:
Filtración en línea con una bomba de infusión o por goteo: tomar una jeringa estéril    (mínimo 50 ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de erbitux de la ampolla.
Colocar erbitux dentro de un recipiente vacío o bolsa estéril.
Repetir este procedimiento hasta que se haya alcanzado el volumen calculado. Insertar un filtro en línea adecuado en el tubo de infusión y llenarlo con erbitux antes de comenzar la infusión.
Administrar por goteo o utilizando una bomba de infusión.
Establecer y controlar la velocidad tal como se explicó más arriba. 

Filtración en línea con bomba de jeringa:
Tomar una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 ml) y colocarle una aguja adecuada.
Extraer el volumen requerido de erbitux de la ampolla.
Sacar la aguja y colocar la jeringa dentro del dispositivo de la bomba de jeringa.
Tomar un filtro en línea adecuado y conectarlo al equipo de aplicación.
Conectar el tubo de infusión a la jeringa, establecer y controlar la velocidad tal como se explicó más arriba, y comenzar la infusión después de llenar el tubo con Erbitux.
Repetir este procedimiento hasta que se haya infundido el volumen calculado.

Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la infusión.
Si aparece una obstrucción del filtro, el mismo debe ser reemplazado.

Incompatibilidades:

No debe mezclarse erbitux con otros productos medicinales aplicados por vía intravenosa, ya que no se dispone de datos sobre compatibilidad. Debe usarse un tubo de infusión separado.

Sobredosis: No existe experiencia con dosis únicas mayores a 500 mg/m2 de área de superficie corporal.

Presentación:
Erbitux (cetuximab) se presenta en un frasco-ampolla con tapa y sello de 50 ml, de uso único que contiene 100 mg de Cetuximab en forma de líquido estéril, libre de preservante e inyectable.
Un frasco-ampolla por envase.


Acción Farmacológica
ANTINEOPLASICO CITOSTATIVO
Principo Activo
CETUXIMAB
Patologías
Cáncer
Observaciones
 
Laboratorio : MERCK SERONO 
Francisco de Paula Taforó 1981 
Nuñoa 
340 0000 
340 0457 
j.valenzuela@merck.cl 
www.merck.cl
   
 

 
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