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Producto : CLINOMAT 
Descripción

composición:
cada comprimido recubierto contiene:
drospirenona   2 mg
estradiol  1 mg
excipientes: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, oxido de hierro rojo, polividona, talco, estearato de magnesio, almidón de maíz, hipermelosa 2910, macrogol 6000, doóxido de titanio.

farmacología:
el estradiol provee la sustitución hormonal durante y después del climaterio y la adicción de drospirenona impide el desarrollo de hiperplasia endometrial.
en mujeres sanas, los estrógenos mantienen la función genitourina y la estabilidad vasomotora. por acción directa, ellos provocan el crecimiento y el desarrollo de los órganos reproductores y ayudan a mantener el tono y elasticidad del tracto urogenital.
aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intra celular y es sustancialmente más potente que sus metabolitos, estrona y estriol, a nivel del receptor. la fuente primaria de estrógenos en la mujer adulta con ciclos normales es el folículo ovárico, el cual secreta 70 a 500 µg de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. después de la menopausia, la mayoría de los estrógenos endógenos son producidos por la coreteza adrenal) a estrona, lo cual ocurre en los tejidos periféricos. así, la estrona y la forma sulfato conjugada, estrona  sulfato, son los estrógenos más abundantes en las mujeres postmenopáusicas.
durante los períodos circulantes regulan la secreción hipofisiaria de las gonadotropinas, hormona luteinizante(lh) y hormona folículo estimulante (fsh), vía retroalimentación negativa. el tratamiento de sustitución estrogénica permite reducir las concentraciones elevadas de estas hormonas en las mujeres postmenopáusicas.
durante los períodos de deficiencia de estrógenos, la velocidad de resorción ósea de los osteoclastos excede notablemente la velocidad de formación ósea de los osteoblastos. la sustitución de estrógenos previene esta pérdida ósea acelerada mediante la inhibición de la resorción ósea hasta un nivel donde el equilibrio entre resorción y formación ósea es restablecido. sin embargo, los estrógenos no reemplazan la pérdida ósea previa ni aumentan significativamente la masa ósea total.
el tratamiento estrogénico ha estado asociado  con un aumento del riesgo de hiperplasia endometrial, posible afección precursora del adenocarcinoma endometrial. la adicción de un progetágeno a un régimen de sustitución estrogénica reduce la frecuencia de hiperplasia endometrial y el riesgo concomitante de carcinoma en las mujeres con el útero intacto. los progetágenos contrarrestan los efectos estrogénicos mediante la disminución del  número de receptores nucleares de estradiol y supresión de dna epitelial en el tejido endometrial.
el perfil farmacodinámico de la drospirenona se asemeja más al de la progesterona endógena en comparación con otros progestágenos sintéticos actualmente en uso. al igual que la progesterona, la drospirenona posee propiedades antialdosterona y antiandrogénicas, pero carece de actividad estrogénica, andrgénica, glucocorticoidea o antiglucocorticoidea.
la drospirenona exhibe actividad antimineralcorticoidea, similar a la progesterona y espironolactona, que también es un derivado de la 17 a - espirolactona. la drospirenona, al igual que la espirolactona, bloquea la actividad de la aldosterona a nivel del riñón y de este modo disminuye los efectos relacionados con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (sraa) de retención de agua y sodio e incluso el incremento del volumen plamático, el leve aumento de la presión arterial , el aumento de peso, la tensión mamaria y otros síntomas. la actividad antialdosterona también tiene una importancia clave en el sistema cardiovascular, al bloquear los efectos adversos de la aldosterona mediados por el sraa.
la drospirenona posee propiedades antiandrogénicas. de acuerdo con la vía de administración, la potencia antiandrogénica de la drospirenona es aproximadamente 3 a 9 veces menor que la del acetato de ciproterona y es igual o aproximadamente 3 veces mayor que la de la espirolactona. en las mujeres postmenopáusicas, los andrógenos influyen en forma negativa sobre la composición corporal, los parámetros lipídicos, la resistencia a la insulina y el crecimiento del vello, entre otras acciones. los progestágenos que ejercen actividad antiandrogénica, como la drosperinona, pueden contrarestar estos efectos indeseados.

farmacocinética:
estradiol:
absorción: después de la administración oral, el estradiol se absorbe completamente. ëste alcanza su concentración plamática máxima (cmáx) después de aproximadamente 7 horas, según los resultados obtenidos en mujeres postmenopáusicas. cuando es administrado oralmente, el estradiol es extensamente metabolizado (efecto de primer paso) a estrona sulfato, con cantidades más pequeñas de otros estrógenos conjugados y no conjugados. el consumo de alimentos no afecta la biodisponibilidad del estradiol.
distribución: la distribución de los estrógenos exógenos es similar  a la de los estrógenos endógenos. los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos blanco de las hormonas sexuales.
el estradiol circula en la sangre unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales (svg) (37%) y a la albúmina (61%), mientras que sólo el 1-2% no se encuentra unido.
metabolismo: los estrógenos exógenos son metabolizados de la misma manera que los estrógenos endógenos. loe estrógenos circulantes se encuentran en un equilibrio dinámico de interconversión metabólica. estas transformaciones toman lugar principalmente en el hígado. el estradiol es convertido reversiblemente a estrona y ambos pueden ser convertidos en estriol, el cual es el metabolito urinario principal.
los estrógenos sufren recirculación enterohepática vía conjugación con sulfato y glucuronido en el hígado, secreción biliar de los conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida por la reabsorción. en la mujer post,emopaúsica, una porción significativa de los estrógenos circulantes se encuentran como conjugados sulfato, especialmente como estrona sulfato, la cual actúa como un reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.
eliminación: el estradiol, estrona y estriol son excretados en la orina junto con los conjugados glucoronido y sulfato. la vida media terminal del estradiol está en el rango de  13 a 20 horas después de la administración oral. los metabolitos del estradiol  tienen una vida media terminal  de aproximadamente 1 día.
drospirenona:
absorción: la drospirenona administrada aralmente se absorbe rápida y casi completamente. después de la administración de una dosis única, la concentración plasmática máxima de 21,9 ng/ml es alcanzada después de aproximadamente 1 hora.
después de administraciones múltiples, la concentración plasmática máxima al estado de equilibrio de 35,9 ng/ml es alcanzada después de 10 días. la biodisponibilidad absoluta de la drospirenona está comprendida entre 76 y 85 % y no es alterada por la administración concomitante de alimentos.
distribución: después de la administración oral, los niveles plasmáticos de drospirenona disminuyen según un modelo biofásico con una vida media terminal promedio de aproximadamente 35 a 39 horas. la drospirenona se une a  la albúmina sérica, no obstante, este fármaco no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (svg)  o a la globulina fijadora de corticoides (cbg). sólo el 3 a 5 % de las concentraciones plasmáticas totales están presentes como esteroides libres. el volumen de distribución aparente promedio de la drospirenona es de 3,7 a 4,2 l/kg.
metabolismo: la drospirenona es extensamente metabolizada después de la administración oral. los metabolitos principales en el plasma son la forma ácida de la drospirenona, generada por la apertura del anillo lactona, y la 4,5 - dihidro-drospirenona-3 - sulfato, los cuales son formados sin la participación del sistema p450. la drospirenona es metabolizada en  un menor grado por el citocromo p450. la drospirenona es metabolizada en un menor grado por el citocromo p450 3ª4, basado en datos in vitro.
eliminación: el clearance total de la drospirenona a partir del suero es de 1,2 a 1,5 ml/min/kg. la drospirenona es excretada sólo en cantidades trazas en la forma inalterada. los metabolitos de la drospirenona son excretados en las heces y orina con una razón de excreción de aproximadamente 1,2 a 1,4.

indicaciones:
terapia de reemplazo hormonal (trh) para el tratamiento del síndrome climatérico en mujeres postmenopaúsicas con útero intacto. prevención de osteoporosis postmenopaúsica.

posologia y forma de administración:

vía de administración: oral. este medicamento se puede administrar con o sin los alimentos.
dosis habitual en adultos: 1 comprimido al día.
se debe tomar 1 comprimido al día en forma continua y sin interrupción, pasando inmediatamente de un envase al siguiente. los comprimidos se deben tomar todos los días a la misma hora. las mujeres que no tomaban estrógenos o las mujeres que estaban tomando un producto de combinación continuo pueden comenzar el tratamiento en cualquier momento. las pacientes que se cambian a partir de una terapia de reemplazo hormonal combinada secuencial deben comenzar el tratamiento al término de la hemorragia prevista.
antes de iniciar el tratamiento debe efectuarse un detenido chequeo general, una minuciosa exploración ginecológica
(examen de mamas y citología cervical ) y se debe descartar la presencia de un embarazo. es conveniente someterse cada 6 meses a 1 año a exploraciones de control con fines profilácticos.
además , las pacientes deben ser re-evaluadas cada 3 a 6 meses para determinar si el tratamiento de los síntomas es aún necesario.

contraindicaciones:
su uso se encuentra contraindicado en los siguientes casos:
- presencia o antecedentes de tromboflebitis o trastornos tromboembólicos (anemia, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular)
- diagnóstico o sospecha de carcinoma de mamas.
- diagnóstico o sospecha de carcinoma de endometrio o neoplasia estrógeno-dependiente hiperplasia de endometrio no tratada.
- diagnóstico o sospecha de embarazo. lactancia.
- sangramiento uterino anormal o de origen desconocido con o sin diagnóstico.
- presencia o antecedentes de tumor hepático (benigno a maligno)
- presencia o antecedentes de  disfunción hepática severa, en el caso de que las funciones hepáticas no hayan retornado a la normalidad.
- antecedentes de hipersensibilidad a la drospirenona, estradiol u otras hormonas.
- hipergliceridemia severa.
- porfiria.

precauciones y advertencias:

- antes de iniciar cualquier tratamiento con estrógenos, se debe practicar un examen físico y una historia médica personal y familiar completas, prestando especial atención a la presión arterial, examen ginecológico y a la palpación de mamas y abdomen.
- la administración de terapias hormonales involucra un aumneto del riesgo de las enfermedades tromboembólicas venosas y arteriales, algunas veces graves, tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular.
- antes de comenzar una terapia hormonal es necesario considerar cuidadosamente los factores de riesgo y las contraindicaciones relacionadas con las enfermedades tromboembolicas venosas y arteriales.
- este medicamento debe ser inmediatamente discontinuado ante los primeros signos y síntomas de estas alteraciones .
-se ha reportado la aparición de sangramientos intermenstruales durante los primero meses de tratamiento, no obstante, si los sangramientos irregulares ocurren varios meses después del inicio del tratamiento o si éstos persisten después de la interrupción de la terapia, se debe descartar la existecia de una patología subyacente.
- se ha establecido que el tratamiento con estrógenos sin un progestágeno asociado aumenta el riesgo de neoplasia de endometrio. la hiperplasia endometrial (atípica o adenomatosa) a menudo precede a la neoplasia de endometrio. estudios recientes con estrógenos/progestágenos han demostrado que puede evitarse la hiperplasia endometrial mediante la administración de un  progestágeno durante parte o todo el ciclo estrogénico, lo que hace que el endometrio se transforme en atrófico.
los estudios de la adicción de un progestágeno durante  10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o la administración diaria con el estrógeno en un régimen continuo, han reportado una menor incidencia de  hiperplasia endometrial comparado con el tratamiento estrogénico solo.
- los fibroides uterinos pre-existentes pueden aumentar de tamaño durante la terapia estrogénica y los síntomas de endometriosis pueden ser exacerbados.
- la terapia de estrógenos/progestágenos en mujeres postmenopaúsicas ha sido asociada con un aumento del riesgo de cáncer de mamas. por lo tanto, se deben programar exámenes de mamografía cada 6 meses a 1 año, considernado la edad de la paciente y los factores de riesgo, y se debe advertir a las pacientes que autoexaminen sus mamas regularmente.
- se recomienda  monitorear regularmente durante el tratamiento los tests de función hepática en mujeres que sufren una enfermedad hepática aguda o crónica o quienes tienen antecedentes de enfermedad hepárica.
- las pacientes que padecen hipertensión arterial, epilepsia, migraña, asma, insuficiencia cardíaca o disfunción renal deben controlarse con regularidad, debido a que la terapia hormonal puede provocar retención de líquidos, especialmente en dosis altas, lo cual puede agravar estas condiciones. no obstante, la drospirenona, por su actividad antimineralcorticoidea, contrarresta la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona inducida por los estrógenos, evitando así las complicaciones producidas por la retención de líquidos.
- las pacientes diabéticas deben ser cuidadosamente monitoreadas durante la terapia, ya que se ha observado una disminución de la tolerancia a la glucosa en las mujeres que han tomado asociaciones de estrógenos-progestágenos.
- el tratamiento profiláctico de la osteoporosis a largo plazo debiera restringirse a mujeres con mayor riesgo de desarrollar fracturas. los factores que predisponen a la osteoporosis son: mujeres blancas caucásicas, menopausia precoz, delgadez y baja estatura, historia familiar positiva de osteoporosis, deficiencia de calcio, fumadoras, sedentarismo, abuso de alcohol.
- las indicaciones para la interrupción inmediata del tratamiento son: trastornos tromboembólicos, ictericia, dolor epigástrico intenso, cefaleas del tipo jaqueca, trastornos visuales repentinos, problemas para hablar, aumento significativo de la presión arterial. también es recomendable suspender el tratamiento 4 a 6 semanas antes de una cirugía mayor.
- embarazo:la asociación de estrógenos/progestágenos está contraindicada durante el embarazo, ya que puede provocar daño al feto en gestación.
- lactancia: los estrógenos y progetágenos se distribuyen en la leche materna. no se ha determinado el efecto que esto puede ejercer sobre el lactante, por lo cual se debe considerar la interrupción de la lactancia o del fármaco, tomando en cuenta la importancia de este medicamento para la madre. se ha observado una disminución de la cantidad y calidad de la leche materna en madres que hantomado estrógenos durante la lactancia.
- se debe evaluar la relación riesgo-beneficio en las situaciones clínicas:


· enfermedad de la vesícula biliar o antecedentes de esta condición (especialmente, cálculos biliares): se ha reportado un aumento (2 a 4 veces) del riesgo de enfermedad de la vesícula biliar en mujeres postmenopaúsicas que toman estrógenos.


· disfunción hepática: los estrógenos pueden ser pobremente metabolizados en las pacientes con disfunción hepática. el tratamiento puede ser reanudado una vez que se haya normalizado la función hepática.


· hipercalcemia asociada con cáncer óseo o cáncer mamario metastásico: puede ocurrir una hipervalvcemia severa en las pacientes con cáncer óseo o cáncer mamario metastásico que son tratadas con estrógenos.


· hiperpoproteinemia familiar o pancreatitis: el aumento de triglicéridos puede producir o exacerbar la pancreatitis en individuos susceptibles.


· aún cuando no hay evidencias clínicas concluyentes que exista una asociación, se ha reportado que las siguientes situaciones clínicas pueden presentar o empeorar con el uso de trh:enfermedad benigna de mamas; porfiria, otoesclerosis, lupus eritematoso sistémico, corea menor.


interacciones:
se ha descrito que pueden ocurrir las siguientes interacciones:
- inductores de las enzimas hepáticas, especialmente barbitúricos, carbamazepina, gliseofulvina, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina: los medicamentos inductores de las enzimas hepáticas aumentan el metabolismo de los estrógenos, lo que puede reducir su efecto.
- inhibidores de cyp3a4, como la cimetidina, eritromicina y ketoconazol: estos medicamentos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del 17ß - estradiol, lo que puede aumentar  el riesgo de efectos secundarios.
- antagonistas de la aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ace), antagonistas de los receptores de la angiotensina ii, antiinflamtorios no esteroidales (aines), diuréticos ahorradores de potasio o heparina: el uso simultáneo de estos medicamentos con esta asociación puede aumentar los niveles séricos  de  potasio debido a la actividad antimineralcorticoidea de la actividad antimineralcorticoidea de la drospirenona. las mujeres que reciben un tratamiento diario a largo plazo con estos medicamentos deben chequear sus niveles séricos de potasio durante el primer ciclo de terapia con drospirenona/estradiol.
- hierba de san juan o st john´ s wirt (hypericum perforatum): la hierba de san juan puede inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos. clínicamente, el aumento del metabolismo de estas hormonas pueden llevar a una disminución de su efecto y a cambios en el perfil de sangramiento uterino.
- anticoagulantes derivados de la cumarina o de la indandiona: debido a que los estrógenos aumentan la síntesis hepática de los factores de la coagulación y disminuye la antitrombina iii, es posible que sea necesario un ajuste de la dosis del anticoagulante, basándose en las determinacione del tiempo de protrombina.
- hipoglicemiantes orales, sulfonilurea e insulina: los estrógenos pueden provocar una resistencia a la insulina y a los hipoglicemiantes orales, lo cual conduce a una pérdida, probablemente debil, del control metabólico de la concentración de glucosa plasmática. a menos que estos cambios puedan ser controlados con la dieta, podría ser necesario un aumento de la dosis de los hipoglicemiantes y un monitoreo regular.
- corticoides, glucocorticoides: el uso concominante con estrógenos puede disminuir el metabolismo y la unión a las proteínas de los glucocorticoides, disminuir la eliminación de los metabolitos activos y aumentar la producción de la proteína que enlaza a la globulina, transcortina. esto lleva a la disminución del clearance de la fracción libre, a una prolongación de la vida media de eliminación y a un aumento de los efectos de los glucocorticoides. por lo tanto, es necesario disminuir la dosis del glucocorticoide con el uso concurrente de estrógenos.
- ciclosporina: se ha reportado que el uso concomitante con estrógenos aumenta las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina, lo cual puede aumentar sus efectos. se puede requerir un monitoreo de las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina o de los factores hepáticos que determinan la toxicidad, o la reducción de la dosis de este fármaco.
- tabaquismo: no se recomienda el uso simultáneo de asociaciones de estrógenos/progestágenos y tabaco, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, incluyendo  accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios, tromboflebitis y embolia pulmonar.
- alcohol: la ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con la trh puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

reacciones adversas:

las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes:
- incidencia más frecuente: dolor, sensibilidad y aumento del tamaño de las mamas; infección del tracto respiratorio superior (tos, fiebre, estornudos o dolor de garganta); sangramiento vaginal irregular, astenia, dolor o distensión abdominal, dolor de extremidades, nauseas, cefaleas, cambios del estado de ánimo, sofocos, nerviosismo, neoplasias, benignas de mamas, leucorrea.
incidencia menos frecuente o rara: tumores mamarios (masa mamaria; secreción del pezón, hipertensión (mareos o desvanecimientos; dolor de cabeza); edema periférico
(hinchazón de los pies y parte inferior de las piernas; rápida ganancia de peso); hiperplasia endometrial (cambios de la secreción vaginal; dolor o sensación de presión en la pelvis; sangramiento vaginal persistente o recurrente); obstrucción de la vesícula biliar, disfunción hepática o pancreatitis coloración amarilla de los ojos o piel); formación de trombos (dolor de cabeza severo o repentino; pérdida de la coordinación repentina; dolor en el pecho, ingle; sensación de falta de aire repentina e inexplicable; problemas para hablar repentinos; cambios en la visión repentinos; debilidad o adormecimiento de los brazos o piernas).
también se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento:
incidencia más frecuente: dolor de espalda; mareos; fatiga; flatulencia; síntomas de tipo gripal; dolor de cabeza; insomnio, depresión mental; dolores musculares; náuseas; vaginitis.

sobredosis:
generalmente, no ocurren efectos adversos graves con una sobredosis aguda.
los efectos clínicos de la sobredosis pueden incluir: sangramiento irregular, náuseas y vómitos.
por otra parte, no se han informado efectos importantes después de la ingestión de grandes dosis de asociaciones de estrógenos/progestágenos por parte de niños pequeños.
en caso de sobredosis, se recomienda aplicar medidas de soporte y sintomáticas para aliviar las náuseas y vómitos.

almacenamiento:

guardar en un lugar fresco y seco al abrigo de la luz, almacenado a no más de 25° c y fuera del alcance de los niños.

presentación:
envases de 30 comprimidos recubiertos.



Acción Farmacológica
Terapia de reemplazo hormonal
Principo Activo
DROSPIRENONA
ESTRADIOL
Patologías
MENOPAUSIA
Observaciones
 
Laboratorio : GYNOPHARM 
Pedro de Valdivia 295 
Providencia 
3505200 
232 6215 
 
   
 

 
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