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Producto : CLIMADERM 7 DIAS (Sistema transdérmico con 17 beta estradiol) 
Descripción

COMPOSICION DEL PRODUCTO
Capa de refuerzo transparente multilaminado de polietileno/poliester Capa matriz adhesiva con fármaco 17 beta estradiol, ácido oleico, propilenglicol, solución polinérica acrílica, resina sintética, hidroxitolueno butilado, hidroxianisolbutilado.
Capa de revestimiento y liberación película de poliester con un revestimiento siliconado de un lado.

DESCRIPCION
El sistema transdérmico con estradiol, CLIMADERM 7-DIAS, ha sido desarrollado para lograr la liberación continua de 17 beta estradiol después de su aplicación en un área de piel intacta. Este sistema consiste en un parche autoadhesivo con una superficie de 15 cm2 que contiene 3,55 mg de 17 beta estradiol activo y libera in vivo 50 mcg de 17 beta estradiol cada 24 horas durante un periodo de 7 días. El componente activo, 17 beta estradiol, es un polvo blanco y cristalino con el nombre químico de estra 1,3,5(10 trieno 3,17 beta diol. El sistema CLIMADERM 7 DIAS consta de tres capas que consisten en una capa de refuerzo transparente, una capa de matriz adhesiva y la capa de revestimiento y liberación. La matriz está compuesta por un polímero acrílico, uno resina sintética, elementos que incrementan la permeabilidad y agentes antioxidantes.

FARMACOLOGIA CLINICA
El sistema CLIMADERM 7 DIAS posibilita una terapéutica sistémica de reposición de estrógenos mediante la liberación continua de 17 beta estradiol a través de la piel. El estradiol es la principal hormona estrogénica segregada por el ovario humano. Los estrógenos son importantes para el desarrollo y el mantenimiento del sistema urogenital femenino y las características sexuales secundarias en la mujer. Los estrógenos promueven el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de falopio y el aumento de tamaño fisiológico de las mamas. En forma indirecta, los estrógenos contribuyen a la configuración del esqueleto, el mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales, los cambios a nivel de las epífisis de los huesos largos asociados con el pico de crecimiento puberal y con su terminación, el desarrollo del vello axilar y pubiano y la pigmentación de los pezones y los tejidos genitales.
La declinación de la actividad estrogénica y progestágena al final del ciclo menstrual puede conducir a la menstruación, aunque la interrupción de la secreción de progesterona es el factor de mayor importancia en el ciclo ovulatorio maduro.
Sin embargo, en los ciclos preovulatorios y anovulatorios, los estrógenos representan el principal factor determinante de la menstruación. Los estrógenos también afectan la liberación de gonadotrofinas hipofisarias. La abolición de la secreción ovárica de estradiol después de la menopausia puede traer como consecuencia alteraciones de la termorregulación que conducen a la aparición de rubores calientes; trastornos del sueño y sudoración excesiva: atrofia urogenital asociada con dispareunia e incontinencia urinaria. El tratamiento con estradiol alivia muchos de estos síntomas en mujeres con una carencia de estrógenos'.
El estradiol administrado por vía oral se absorbe a nivel del tracto gastrointestinal. El estradiol es rápidamente metabolizado por el hígado para formar estrona y sus conjugados, lo que determina un mayor nivel circulante de estrona que de estradiol.
Por el contrario, cuando el estradiol es administrado por vía transdérmica es absorbido a través de la piel y experimenta un metabolismo muy limitado. Por lo tanto, debido a la ausencia de un efecto de primer pasaje hepático, la administración transdérmica determina niveles séricos terapéuticos de estradiol asociados con menores niveles circulantes de estrona y sus conjugados y necesitan dosis totales menores que las requeridas con un tratamiento oral.

FARMACOCINETICA
Los niveles séricos de estradiol y estrona asociados con la administración transdérmica fueron comparados con los observados después de la administración oral diaria de estrógenos. El sistema de estradiol transdérmico con liberación de 50 mCg/24 horas (10 cm2) fue administrado durante 3 días en 13 mujeres postmenopáusicas. Los niveles séricos medios de estradiol y estrona fueron de 39 y 41 pg/ml, respectivamente. Estos niveles se encontraron dentro de un rango similar a los observados durante la fase folicular temprana en las mujeres premenstruales (40 60 mg/ml para ambas sustancias). Los niveles séricos medios de estradiol después de la administración oral fueron similares a los niveles en estado de equilibrio documentados después de la administración de estradiol transdérmico Se llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad para comparar el sistema CLIMADERM 7 DIAS con un sistema transdérmico preexistente en 26 mujeres postmenopáusicas sanas de 48 a 60 años de edad4. Ambos sistemas se asociaban con una liberación nominal de 50 mcg/24 horas y fueron aplicados en un área abdominal. En el caso del CLIMADERM 7 DIAS se utilizó un sistema único de 15 cm2 aplicado en forma continua durante 7 días, mientras que el agente comparativo fue aplicado en la forma de un sistema de 10 cm2 durante 4 días seguido de la aplicación inmediata de otro sistema durante otros 3 días. Se determinaron los niveles séricos de estradiol inmediatamente antes y después de la aplicación con intervalos de 1 a 12 horas durante un periodo de hasta 192 horas en ambos grupos. En lo que respecta a los valores de AUC y Cmax,, no se documentaron diferencias estadísticamente significativos entre ambos sistemas. Sin embargo, el grupo tratado con CLIMADERM 7 DIAS presentó niveles séricos más constantes durante el periodo de 7 días. Este estudio indicó que un sistema CLIMADERM 7 DIAS y dos de los sistemas comparativos utilizados en forma consecutiva resultaron bioequivalentes durante el periodo de 7 días. Con ambos sistemas, los niveles séricos de estradiol retornaron a los valores básales en el curso de 24 horas después de la remoción del sistema.

EFICACIA CLINICA SINTOMAS VASOMOTORES ASOCIADOS CON LA CARENCIA DE ESTROGENOS
En un estudio randomizado de 6 meses de duración5 (publicado) que abarcó a 460 mujeres postmenopáusicas se comparó la eficacia del estradiol transdérmico con la de los estrógenos conjugados por vía oral en lo que respecta a la capacidad de aliviar los síntomas menopáusicos. El sistema de estradiol transdérmico, con liberación de 50 mcg/24 horas, fue administrado durante 3 semanas del ciclo, con una semana libre de tratamiento. Los estrógenos conjugados orales fueron administrados en dosis de 0,625 mg/día durante 3 semanas por ciclo. En ambos, casos se administró acetato de medroxiprogesterona por vía oral durante los últimos 12 días de cada ciclo. Este estudio indicó que el estrodiol transdérmico era tan eficoz como los estrógenos conjugodos orales pero el control de los síntomas menopáusicos y que se asociaba con efectos estrogénicos similares sobre el endometrio. Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto multicéntrico en 107 mujeres postmenopáusicas sintomáticas. Ochenta mujeres con una edad media de 52 años completaron este estudio. Se administró un sistema CLIMADERM 7-DIAS de 15 cm2 con liberación de 50 mcg/24 horas 2 veces por semana a cada paciente, con una semana libre de tratamiento cada tres semanas, durante tres ciclos. Se documentó la incidencia de síntomas antes del tratamiento y durante el tratamiento y se determinaron los niveles séricos de estradiol y FSH antes del tratamiento y al finalizar el curso terapéutico. Globalmente, se observó una reducción significativa de los dos síntomas más comunes, sofocos y sudoración nocturna. No se documentaron efectos colaterales locales o sistémicos de importancia Los niveles séricos medios básales de estradiol y FSH fueron de 8,5 pg/mL y 81,8 mUI/mL, respectivamente; al final del tratamiento, los niveles séricos medios de estradiol y fueron de 50,6 pg/mL y 46,8 mUI/mL, respectivamente. Este estudio indicó que el sistema CLIMADERM, con liberación de 50 mcg/24 horas, es un sistema transdérmico eficaz para la reposición de estrógenos con estradiol, dado que induce un alivio de los síntomas posmenopáusicos principales y genera niveles séricos terapéuticos de estradiol con un grado satisfactorio de adhesión al tratamiento por parte del paciente.

OSTEOPOROSIS ASOCIADA CON LA CARENCIA DE ESTROGENOS Se llevó a cabo un estudio randomizado, a doble ciego y controlado con placebo de 1 año de duración7 (publicado) en 75 mujeres postmenopáusicas con fracturas vertebrales secundarias debido a una osteoporosis establecida. El grupo que recibió estrógenos fue tratado con parches transdérmicos de 20 cm2 que liberaban 100 mcg/día de estradiol durante los días 1 a 21 y con acetato de medroxiprogesterona durante los días 11 a 21 de un ciclo de 28 días. Los resultados del estudio demostraron un aumento significativo de la densidad mineral ósea media a nivel de la columna lumbar y un aumento de menor magnitud a nivel del fémur proximal en el grupo tratado con estrógenos. A nivel de la parte media del radio se observó una densidad mineral ósea constante. Se documentó una disminución del índice de recambio óseo y de la incidencia de fracturas. Este estudio sugiere que el estradiol transdérmico resultó eficaz para reducir las complicaciones clínicas observadas en mujeres postmenopáusicas con una osteoporosis establecida.

EFECTOS HEPATICOS
La administración de estrógenos biológicamente activos por vía oral afecta la síntesis de proteínas a nivel del hígado8. El uso de estradiol transdérmico no se asoció con alteraciones significativas del nivel circulante de sustrato para la renina ni de otras proteínas hepáticas, tales como la globulina fijadora de hormonas sexuales, la globulina fijadora de tiroxina o la globulina fijadora de cortisol. La ausencia de tales incrementos sugiere que el estradiol ejerce un mínimo efecto sobre la síntesis hepática de proteínas El uso de estrógenos por vía oral también puede alterar los perfiles de lipoproteínas. Los cambios de los niveles séricos de lípidos y lipoproteínas aparentemente son menos pronunciados con el estradiol transdérmico que con los estrógenos por vía oral. Sin embargo, es necesario llevar a cabo nuevos estudios para determinar con certeza si el tratamiento con estradiol transdérmico se asocia con beneficios cardiovasculares clínicamente significativos en comparación con el tratamiento oral

INDICACIONES
1.Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos asociados con una carencia de estrógenos.
2. Prevención y tratamiento de la osteoporosis asociada con una carencia de estrógenos.

CONTRAINDICACIONES
1. Diagnóstico presuntivo o establecido de cáncer de mama.
2. Diagnóstico presuntivo o establecido de neoplasia dependiente de los estrógenos.
3. Diagnóstico presuntivo o establecido de embarazo.
4. Hemorragia genital anormal de causa desconocida.
5. Trombofiebitis activa o trastornos tromboembólicos.
6. Hipersensibilidad al estradiol o a cualquier otro componente del CLIMADERM 7 DIAS.
7. Hepatopatia grave.
8. Lactancia

ADVERTENCIAS SE POSTULO QUE EL TRATAMIENTO DE REPOSICION ESTROGENICA AUMENTA EL RIESGO DE CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN LAS MUJERES POSMENOPAUSICA15-21. Es mandatoria la vigilancia clínica regular de todas las mujeres que reciben estrógenos. Deben adoptarse las medidas diagnósticas apropiadas, incluyendo la obtención de una muestra para biopsia endometrial en los casos indicados, a fin de descartar la prescencia de un cáncer en todos los casos de hemorragia vaginal anormal de causa desconocida persistente o recurrente. El agregado de un progestágeno durante el tratamiento con estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma de endometrio asociado con los efectos estrogénicos sin oposición 15-19,99,93. Estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que una dosis adecuada de progestágeno durante 10 o más días por ciclo de 28 días reducirá significativamente la incidencia de alteraciones hiperplásicas. Dado que los progestágenos se administran con la finalidad de reducir la incidencia de alteraciones hiperplásticas del endometrio, este tratamiento no es necesario en las mujeres previamente tratadas con una histerectormia Algunos estudios sugirieron un posible aumento de la incidencia de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos que reciben dosis altas durante un período prolongado. Sin embargo, la mayoría de los estudios no muestran una asociación entre el cáncer de mama y las dosis habituales utilizadas durante un tratamiento de reposición estrogénica. Las mujeres que reciben este tipo de tratamiento deben ser evaluadas regularmente con exámenes de las mamas y ser instruidas para que puedan llevar a cabo un autoéxamen mamario.

USO DURANTE EL EMBARAZO
LOS ESTROGENOS NO DEBEN SER USADOS DURANTE EL EMBARAZO. El tratamiento con estrógenos durante el embarazo se asocia con un riesgo aumentado de anomalías congénitas24 en los órganos reproductores de los fetos de ambos sexos y con un mayor riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cuello uterino y cáncer de la vagina en una fase ulterior de la vida de una mujer. No existen indicaciones para el uso de estrógenos durante el embarazo. Los estrógenos son ineficaces para la prevención o el tratamiento de una amenaza de aborto o del aborto habitual.

PRECAUCIONES
Es necesario obtener un interrogatorio médico y familiar completo antes de la instauración de cualquier tratamiento con estrógenos. Los exámenes de pretratamiento y los exámenes físicos periódicos deben incluir evaluaciones de la presión arterial; un examen de las mamas, el abdomen y los órganos pelvianos y un extendido con tinción Papanicolaou. Las pacientes que aún conservan el útero deben ser evaluadas como mínimo una vez por año para detectar posibles signos de hiperplasia o cáncer del endometrio. En los casos de mujeres con útero que no reciban un tratamiento concomitante con un progestágeno, el monitoreo debe incluir una muestra de biopsia endometrial. Ciertas pacientes pueden desarrollar síntomas indeseables de estimulación estrogénica excesiva, tales como hemorragias uterinas anormales o muy abundantes, mastodinia, etc.26.32. En el caso de una hemorragia uterina anormal se encuentran indicadas las medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo la obtención de una muestra de biopsia endometrial cuando sea necesario, para descartar un cáncer99. Si no se detecta ninguna causa patológica de la hemorragia uterina anormal se puede indicar la reducción de la dosis o modificar los ciclos. Los leiomiomas uterinos preexistentes pueden aumentar de tamaño durante el tratamiento con estrógenos. Las mujeres que reciben un tratamiento de reposición con estrógenos no fueron asociadas con un riesgo aumentado de tromboflebitis y/o episodios tromboembólicos. Sin embargo, hasta el momento no se cuenta con una cantidad suficiente de información como para poder determinar con certeza el riesgo de enfermedad tromboembólica. Se ha informado que existe un aumento del riesgo de enfermedad de la vesícula biliar en las mujeres postmenopáusicas bajo tratamiento con los estrógenos orales. No se sabe si la administración transdérmica de estradiol disminuye tal riesgo. Debe suspender el empleo de estrógenos por lo menos 4 semanas antes de realizarse cualquier tipo de cirugía asociada con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos de inmovilización prolongada.
No existen datos convincentes que indiquen que los estrógenos sean eficaces para el alivio de los síntomas nerviosos o la depresión a veces asociados con la menopausia, y en consecuencia no deben utilizarse para el tratamiento de estos trastornos. Dado que los estrógenos pueden asociarse con un cierto grado de retención de líquidos, las condiciones que podrían ser afectadas por este efecto (p. ej., epilepsia, migraña, disfunción cardiaca, hepática o renal) requieren una vigilancia estrecha. Las mujeres postmenopáusicas (más de un año de amenorrea) deben ser informadas de que la reanudación de las menstruaciones asociada con la reposición cíclica de estrógenos no implica un n retorno de la fertilidad.
El sistema CLIMADERM 7 DIAS no es anticonceptivo.
Las mujeres en edad reproductora que deseen un método anticonceptivo deben ser aconsejadas acerca del uso de métodos anticonceptivos no hormonales mientras reciban un tratamiento de reposición hormonal.
 MUTAGENESIS Y CARCINOGENESIS.
La administración continua y prolongada de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, cuello uterino, vagina e hígado.

USO DURANTE LA LACTANCIA.
El efecto de CLIMADERM 7 DIAS sobre el lactante no fue establecido y por lo tanto no se recomienda su uso en esta circunstancia. Los estrógenos deben ser usado con precaución en pacientes con osteopatías metabólicas asociadas con hipercalcemia.

EFECTOS COLATERALES ADVERSOS.
En un estudio clínico de 80 mujeres postmenopáusicas, los efectos colaterales adversos más comunes relacionados con el sistema CLIMADERM„µcon liberación de 50 mcg/24 horas fueron las reacciones cutáneas, tales como prurito, eritema y edema, en el sitio de aplicación6. A continuación, presentamos los resultados clasificados en las categorías de reacciones locales y sistémicas: Locales: Prurito: 15% Eritema: 1 3% Edema: 4% Sistémicas Pérdidas intermenstruales leves: 10,c Metrorragia: 8% Trastornos mamarios: 4% Otros síntomas, tales como dolor pelviano, leucorrea, aumento de peso y cefalea: 1% 1% La incidencia de efectos estrogénicos sistémicos en mujeres con una carencia de estrógenos tratadas con estradiol transdérmico es comparable a la documentada con la administración de estrógenos orales. Se llevó a cabo un estudio de tolerancia cutánea comparando el sistema CLIMADERM 7-DIAS con un agente inactivo (cinta adhesiva Dermicel„µ) en 27 mujeres postmenopáusicas sanas. Se aplicaron dos sistemas CLIMADERM„µ 7 DIAS, cada uno de ellos con liberación de 50 mcg/24 horas (total: 100 mcg/día) y un sistema comparativo en diferentes áreas del abdomen durante 7 días seguidos.
Los sitios de aplicación de cada tipo de sistema empleado fueron rotados semanalmente y las aplicaciones semanales se repitieron durante un período de hasta 5 semanas. Treinta minutos después de la remoción del parche cutáneo, la incidencia de reacciones cutáneas asociadas con el sistema CLIMADERM„µ 7 DIAS fue significativamente mayor que la asociada con el agente comparativo (48,9% versus 6,8%). Sin embargo, siete días después de la remoción, la incidencia de reacciones cutáneas en los grupos tratados con CLIMADERM„µ 7 DIAS dejó de ser significativamente diferente de la observada en los grupos comparativos (5,9% versus 0,6%). Las reacciones cutáneas documentadas consistieron en eritema, induración y formación de vesículas. Los efectos sistémicos observados fueron leves y reversibles. Estos efectos consistieron en dolor mamario a la palpación, dolor abdominal y, leucorrea 14.
La terapéutica de reposición con estrógenos también se asoció con los siguientes efectos coloterales adversos.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL corea, mareos, cefalea, migrana. SISTEMA ENDOCRINO: aumento del tamaño mamario, dolor mamario a la palpación, galactorrea. OJOS: Aumento de lo curvatura cornea, intolerancia a lentes de contacto.
TRACTO GASTROINTESTINAL: cóIicos abdominales, distensión abdominal, ictericia colestásica, náuseas, vómitos.
SISTEMA GENITOURINARI0: Amenorrea, hemorragias intercíclicas, alteraciones del flujo menstrual, pérdidas intermenstruales leves. SISTEMA CARDIOVASCULAR: En casos aislados: tromboflebitis, exacervación de venas varicosas, aumento de la tensión arterial. DERMATOLOGICAS:
Cloasma o melasma que pueden persistir en cuando se suspende la administración de fármaco, alopecia, erupción cutánea.
DIVERSOS: Agravación de la porfiria, cambios de la libido, edema, cambios del peso corporal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La absorción transdérmica de estradiol aparentemente es afectada por la presencia de otros fármacos o sustancias en el mismo sitio de aplicación cutánea. No deben emplearse agentes queratolíticos sobre la piel, incluyendo removedores capilares, antes de la aplicación de CLIMADERM„µ 7 DIAS, dado que estas sustancias podrían alterar las propiedades de la barrera cutánea que gobiernan la absorción sistémica de drogas.
Los preparados inductores de enzimas hepáticas microsomales por ej: los barbitúricos, hidsantoínas, carbamazepinas, meprobsmato, fenilbutazona, rifampicina, pueden menoscabar la actividad de los estrógenos. Se desconoce el grado de interferencia con la administración transdérmica del estradiol.

POSOLOGIA Y ADMINISTRACION.
La dosis habitual de CLIMADERM„µ 7 DIAS consiste en un parche de 15 cm aplicado en la piel cada 7 días. Debe administrarse la dosis mínima eficaz para el control de los síntomas durante un tratamiento de reposición con estrógenos. Los signos y síntomas de carencia de estrógenos deben evaluarse regularmente cada 3 a 6 meses.
En mujeres que reciben un tratamiento con estrógenos orales, la aplicación de CLIMADERM„µ 7 DIAS puede comenzar una semana después de la interrupción del tratamiento oral o antes si los síntomas reaparecen antes de transcurrida la semana. El sistema CLIMADERM„µ 7 DIAS se administra con una regularidad cíclica (p. ej., tres semanas de tratamiento y una semana libre de tratamiento) a fin de controlar los síntomas producidos por lo carencia de estrógenos. Dado que, por lo general, los estrógenos pueden ser administrados en forma cíclica o continua (es decir, sin ninguna interrupción del tratamiento), el CLIMADERM„µ 7 DIAS puede ser administrado con un régimen continuo durante un ciclo completo de 28 días. Al igual que en el caso del tratamiento de reposición con estrógenos orales, se encuentra indicada la administración de un progestágeno durante como mínimo 10 días de cada ciclo (véase ADVERTENCIAS). El envase unitario se abre desgarrando la película de aluminio en una pequeña área sin sello térmico en las partes laterales del envase. El parche cutáneo debe ser aplicado inmediatamente después de remover la tira protectora.
El parche se aplica mediante una presión firme sobre un área de piel limpia, seca y lampiña en la región del abdomen, las nalgas o los muslos. No debe ser aplicado en un área de piel grasa, con lesiones o irritada ni en la vecindad de las mamas o los genitales. E parche usado se retira y se descarta al octavo día después de la aplicación y se procede a la aplicación de un nuevo parche en un área diferente. Los sitios de aplicación deben rotar y dejar que transcurra como mínimo una semana antes de volver a aplicar el parche en un sitio previamente utilizado. Aunque el contacto con el agua, durante el baño, la ducha o la natación, no afecta la eficacia del sistema, es importante evitar la aplicación del parche en un área húmeda dado que puede no adherirse correctamente a la superficie cutánea.

SOBREDOSIS
Numerosos casos publicados de ingestión de dosis altas de anticonceptivos orales con estrógenos por parte de niños de corta edad indican una ausencia de efectos colaterales adversos agudos graves. La sobredosis de estrógenos puede provocar náuseas, y en las mujeres puede observarse una hemorragia uterina, sensación de tensión mamaria.

CONDICIONES DE CONSERVACION
Conservar a temperatura ambiente inferior a 25°C.
No refrigerar. No conservar fuera del envase.

PRESENTACION
Estuche x 4 parches de 50 mcg.


Acción Farmacológica
Estrógenoterapia
Principo Activo
17 beta-estradiol
Acido oléico
PROPILENGLICOL
Patologías
Osteoporosis
Observaciones
 
Laboratorio : WYETH INC. 
Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526 
Macul 
463 5600 
463 5710 
wychile@wyeth.com 
www.wyeth.com
   
 

 
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