Home / Productos / Laboratorios / Patologías / Principios Activos / Acción Farmacológica

 
 
Home / Vademécum / Productos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z @
   
 
 
Producto : EFEXOR* XR Cápsulas (venlafaxina HCl de liberación prolongada) 
Descripción

1. DESCRIPCION
Las cápsulas de liberación prolongada de Efexor® XR
(clorhidrato de venlafaxina) representan un antidepresivo estructuralmente novedoso de administración oral. El clorhidrato de venlafaxina no presenta un parentesco estructural con los agentes tricíclicos, tetracíclicos u otros fármacos antidepresivos disponibles y con otros agentes usados para tratar la ansiedad.

1.1 Principios activos
Clorhidrato de venlafaxina
• Nombre químico
Este agente se designa como clorhidrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] ciclohexanol o clorhidrato (±)-1-[α-[(dimetilamino) metil]-p-metoxibencil] de ciclohexanol. .
• Estructura .
• Fórmula molecular



width=324
C17H27NO2HCl
Peso molecular: 313,87
 
Características físicas
El clorhidrato de venlafaxina es un sólido cristalino blanco o blanquecino con una solubilidad de 572 mg/mL en agua (corregida para una fuerza iónica de 0,2 M con cloruro de sodio). El coeficiente de partición octanol:agua (cloruro de sodio 0,2 M) es de 0,43.
 
• Ingredientes inactivos Celulosa microcristalina, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropil metilcelulosa, óxido de fierro y dióxido de titanio.
1.2 Nombre comercial
Efexor® XR Cápsulas

1.3 Clasificación farmacéutica, clasificación terapéutica
Inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina Antidepresivo1,2 Ansiolítico Clasificación ATC: NO6A X16

1.4 Formas farmacéuticas y vías de administración
El Efexor® XR se presenta como una cápsula de liberación prolongada para su administración oral una vez por día. La liberación de la droga se controla mediante la difusión a través de la membrana de revestimiento de los esferoides y no depende del pH.

1.5 Composición y características farmacéuticas
Las cápsulas contienen venlafaxina HCl equivalente a 37,5 - 75 mg o 150 mg de venlafaxina.

1.6 Presentación
Efexor® XR 37,5 mg en envase blister conteniendo X cápsulas con especificaciones de producto terminado.
Efexor® XR 75 mg en envase blister conteniendo X cápsulas con especificaciones de producto terminado
Efexor® XR 150 mg en envase blister conteniendo X cápsulas con especificaciones de producto terminado.

2. INDICACIONES
Versión 15 14-Sept-2006 Inserto Auditoría Aprobado ISP Efexor XR 37,5 -Resol.. 004914 Efexor XR 75 mg – Resol. 004916 Efexor XR 150 mg – Resol. 004915 07-Junio-2007 Página 2 de 48

Efexor® XR se encuentra indicado para:
- El tratamiento de todos los tipos de depresión incluyendo la depresión con ansiedad asociada.
-El tratamiento del trastorno o desorden de ansiedad generalizada.
-Prevención del relapso de un episodio de depresión o prevención de la recurrencia de nuevos episodios depresivos.
-Desorden de Ansiedad Social (Fobia Social)
-En el tratamiento del trastorno de pánico con o sin agorafobia.

Efexor® XR está indicado para el tratamiento de desorden de ansiedad social, también conocida como fobia, como se define en DSM-IV (300.23). El desorden de ansiedad social (DSM-IV) se caracteriza por un marcado y persistente temor de una o más situaciones sociales o de desempeño, en la cual la persona se expone a personas extrañas o a posibles escrutinios de otros.

La exposición a la temida situación casi invariablemente provoca ansiedad, la cual puede alcanzar la intensidad de un ataque de pánico. La situación temida se evita o tolera con intensa ansiedad o angustia. La anulación, la perturbación anticipada o angustia por la situación(es) temida(s) interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, el funcionamiento académico u ocupacional, o actividades sociales o familiares, o hay una marcada angustia sobre la fobia. Grados inferiores de ansiedad o timidez generalmente no requieren tratamiento farmacológico.
La eficacia de Efexor® XR en el tratamiento del desorden de ansiedad social fue establecida en dos estudios a 12 semanas placebo controlados en pacientes ambulatorios con desorden de ansiedad social. (ver estudios clínicos)

La efectividad de Efexor® XR en el tratamiento a largo plazo del desorden de ansiedad social, es decir para más de 12 semanas, no ha sido demostrada. El médico que elige el uso de Efexor® XR para períodos extensos debe re-evaluar periódicamente el beneficio a largo plazo de la droga para el paciente individual.

Estudios clínicos
Desorden de ansiedad social (Fobia Social)
La eficacia de Efexor® XR cápsulas como tratamiento para el desorden de ansiedad social (también conocido como fobia) se estableció en dos estudios a 12 semanas, multicéntrico, placebo controlado, dosis flexible en pacientes adultos ambulatorios reunidos en el criterio DSM-OV para desorden de ansiedad social.

Dos estudios a 12 semanas evaluando dosis de Efexor® XR en un rango de 75-225 mg/día demostraron que Efexor® XR fue significativamente más efectivo que el placebo para la escala total de Liebowitz Social Anxiety.
 
El examen de subgrupo de la población estudiada no reveló ninguna diferencia de sensibilidad sobre la base de edad o género.

3. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION
Efexor® XR se debe administrar en una dosis única con alimentos ya sea en la mañana o en la tarde, aproximadamente a la misma hora cada día. Cada cápsula se debe tragar entera con líquido, no se debe dividir, moler, masticar o colocar en el agua, o bien puede abrirse la cápsula con cuidado, volcar el contenido de la cápsula en una cuchara e ingerirse de inmediato sin masticar, seguido de un vaso de agua para asegurar la completa deglución de los gránulos.

Cuando se está discontinuando la terapia con venlafaxina, se recomienda una reducción gradual de la dosis (Ver Sección 6 Precauciones y sección 14 Reacciones Adversas). La disminución de la dosis sobre al menos un período de 2 semanas es recomendada si venalafaxina ha sido usada por más de 6 semanas. El Período necesario para la disminución de la dosis puede depender de la dosis, duración de la terapia y el paciente en forma individual.
 
• TRATAMIENTO INICIAL
Depresión

Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial de Efexor® XR recomendada es de 75 mg/día, administrada en una dosis única. En los estudios clínicos en que se establece la eficacia de Efexor® XR en pacientes ambulatorios moderadamente depresivos, la dosis inicial de venlafaxina fue 75 mg/día. Aunque la relación entre dosis y respuesta antidepresiva para Efexor® XR no se ha explorado  4 de 48 adecuadamente, los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día se pueden beneficiar si la dosis se aumenta a un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Los incrementos de la dosis deben ser en aumentos de hasta 75 mg/día, de acuerdo a la necesidad, y se debe hacer a intervalos no menores de 4 días, ya que los niveles plasmáticos en estado estable de venlafaxina y de su mayor metabolito se alcanzan en la mayoría de los pacientes en el día 4. En los estudios clínicos en que se establece la eficacia, se permitió una titulación ascendente en intervalos de 2 semanas o más: las dosis promedio estuvieron alrededor de 140-180 mg/día (ver “Estudios Clínicos” bajo “FARMACOLOGIA CLINICA”). Se debe notar que, aunque la dosis máxima recomendada para los pacientes ambulatorios moderadamente depresivos es también de 225 mg/día para Efexor® (la forma de liberación inmediata de venlafaxina), en un estudio del programa de desarrollo de ese producto, más pacientes hospitalizados severamente depresivos respondieron a una dosis promedio de 350 mg/día (rango de 150 a 375 mg/día)3. No se conoce si se necesitan o no dosis más altas de Efexor® XR para los pacientes severamente depresivos; sin embargo, la experiencia con dosis más altas que 225 mg/día de Efexor® XR es muy limitada.

• TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN/CONTINUACIÓN PARA LA DEPRESIÓN
Usualmente, la dosis para la prevención del relapso o para la prevención de la recurrencia de un nuevo episodio es similar a la usada durante el tratamiento inicial. Los pacientes deberían ser reevaluados regularmente con el fin de evaluar el beneficio de la terapia a largo plazo.

Desorden de Ansiedad Generalizada

Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial de Efexor® XR recomendada es de 75 mg/día, administrada en una dosis única. En los estudios clínicos en que se establece la eficacia de Efexor® XR en pacientes ambulatorios con Desorden de Ansiedad Generalizada (GAD), la dosis inicial de venlafaxina fue 75 mg/día. Aunque la relación entre dosis y respuesta de efectividad en GAD no se ha establecido claramente en estudios de dosis fija, ciertos pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día se pueden beneficiar si la dosis se aumenta a un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Los incrementos de la dosis deben ser en aumentos de hasta 75 mg/día, de acuerdo a la necesidad, a intervalos de aproximadamente 2 semanas o más, pero nunca inferiores a 4 días.
Trastorno de pánico
Se recomienda administrar dosis únicas iniciales de 37,5 mg/día de Efexor XR durante 7 días. En los estudios clínicos que establecieron la eficacia de Efexor XR en pacientes ambulatorios con trastorno de pánico, se administraron dosis iniciales de 37,5 mg/día durante 7 días, seguidas de dosis de 75 mg/día y posteriores aumentos semanales de 75 mg/día hasta una dosis máxima de 225 mg/día. Si bien en los estudios clínicos llevados a cabo con dosis fijas no se pudo establecer en forma clara una relación dosis-respuesta de la eficacia en pacientes con trastorno de pánico, es posible que en algunos pacientes que no respondan a la dosis de 75 mg diarios sea conveniente aumentarla hasta un máximo de aproximadamente 225 mg diarios. La dosis deberá aumentarse en incrementos de hasta 75 mg/día, según sea necesario, y a intervalos no inferiores a 7 días.

• CAMBIO DE PACIENTES DESDE EFEXOR® TABLETAS
Los pacientes depresivos que se están tratando actualmente con una dosis terapéutica de Efexor® pueden cambiarse a Efexor® XR a la dosis equivalente más cercana (mg/día); por ejemplo, de 37,5 mg de venlafaxina dos veces/día a 75 mg de Efexor® XR una vez al día. Sin embargo, se pueden necesitar ajustes individuales de dosis. Se recomienda una reducción gradual de la dosis cuando se suspenda el tratamiento con venlafaxina (véase “Precauciones” y “Reacciones Adversas”). En caso de haberse administrado venlafaxina durante más de 6 semanas, la disminución de la dosis deberá llevarse a cabo durante por lo menos un período de 2 semanas. En estudios clínicos con venlafaxina cápsulas de liberación prolongada, se redujo la dosis diaria con disminuciones de 75 mg a intervalos de 1 semana. El período requerido de reducción dependerá de la dosis empleada, la duración del tratamiento y la respuesta del paciente.

• PACIENTES CON DISFUNCION HEPATICA
Dada la disminución en el clearance y en el aumento de la vida media de eliminación tanto de venlafaxina como de ODV que se observa en pacientes con cirrosis hepática comparado con sujetos normales (ver “FARMACOLOGIA CLINICA”), se recomienda que la dosis total diaria se reduzca en un 50% en pacientes con daño hepático leve a moderado5,6. Debido a que existió mucha
variabilidad individual en el clearance entre los pacientes con cirrosis, puede ser deseable una individualización de la dosis en algunos pacientes. Algunos pacientes podrán requerir reducciones mayores del 50%.

• PACIENTES CON DISFUNCION RENAL
Dada la disminución en el clearance y en el aumento de la vida media de eliminación tanto de venlafaxina como de ODV que se observa en pacientes con daño renal (VFG= 10-70 ml/min)4 comparado con sujetos normales (ver “FARMACOLOGIA CLINICA”), se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en un 25-50%.
En los pacientes que están en hemodiálisis, se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en 50% y que la dosis se mantenga hasta que el tratamiento de diálisis se complete (4 hrs.).
Debido a que existió mucha variabilidad individual en el clearance entre los pacientes con daño renal, puede ser deseable una individualización de la dosis en algunos pacientes.

• PACIENTES MAYORES
No se recomienda ajuste de dosis en pacientes mayores solamente sobre la base de la edad.7 Sin embargo, al igual que con cualquier otra droga para el tratamiento de la depresión o desorden de ansiedad generalizada, del trastorno de ansiedad social o trastorno de pánico, el tratamiento de pacientes mayores se debe hacer con cautela. Al individualizar la dosis se debe tener cuidado al realizar un incremento de ésta.

• EMPLEO EN NIÑOS
No se dispone de suficiente experiencia clínica con la administración de venlafaxina en pacientes menores de 18 años. .

(Véase “Empleo en Pediatría” y “Reacciones Adversas”).

• MANTENIMIENTO/TRATAMIENTO EXTENDIDO

No se cuenta con suficiente información disponible de los estudios controlados que indique por cuanto tiempo se deben tratar los pacientes con depresión o desorden de ansiedad generalizada, trastornos de ansiedad social o trastornos de pánico con Efexor® XR. Sin embargo, por lo general se acepta que el tratamiento farmacológico para los episodios agudos de depresión deben continuar por hasta seis meses o más. No se conoce si la dosis de antidepresivo necesaria para inducir la remisión es idéntica a la dosis necesaria para mantener la eutimia.

En los pacientes con desorden de ansiedad generalizado, no existen datos de eficacia más allá de 8 semanas de tratamiento con Efexor® XR. La necesidad de continuar la medicación en pacientes con GAD que mejoran con el tratamiento de Efexor® XR se debe reevaluar periódicamente.

En un estudio en trastorno de pánico en el que los pacientes que habían respondido durante 12 semanas de tratamiento agudo con Efexor XR fueron asignados en forma aleatoria para recibir placebo o la misma dosis de Efexor XR (75, 150 ó 225 mg/día), los pacientes que continuaron con Efexor XR presentaron un lapso significativamente más prolongado hasta una recaída que los pacientes randomizados al placebo. Deberá reevaluarse periódicamente la necesidad de continuar con la medicación en pacientes con trastornos de pánico que mejoren con el tratamiento con Efexor XR.

• DISCONTINUACION DE Efexor® XR
Cuando se discontinúa EFEXOR® XR después de más de una semana de terapia, generalmente se recomienda que la dosis se disminuya gradualmente para minimizar los riesgos de síntomas de discontinuación. En caso de haberse administrado venlafaxina durante mas de 6 semanas, la disminución de la dosis deberá llevarse a cabo durante por lo menos un periodo de 2 semanas (véase Reacciones Adversas). En los estudios clínicos con Efexor® XR, la disminución gradual se alcanzó reduciendo la dosis diaria en 75 mg a intervalos de 1 semana. Se puede necesitar una individualización de la disminución gradual. El periodo requerido de reducción dependerá de la dosis empleada, la duración del tratamiento y la respuesta del paciente. Aunque los efectos de discontinuación de Efexor® XR no se han evaluado sistemáticamente en estudios clínicos controlados, inspecciones retrospectivas de eventos nuevos que ocurrieron durante la disminución o después de la discontinuación revelaron los siguientes 6 eventos que ocurrieron en una incidencia de a lo menos 3% y para los cuales la incidencia para Efexor® XR fue a lo menos dos veces la incidencia de placebo en estudios de depresión: vértigo, sequedad bucal, insomnio, náuseas, nerviosismo y sudoración. Los siguientes 9 eventos ocurrieron en una incidencia de a lo menos 3% y para los cuales la incidencia para Efexor® XR fue a lo menos dos veces la incidencia de placebo en estudios de GAD: anorexia, diarrea, vértigo, sequedad bucal, insomnio, náuseas, nerviosismo, somnolencia y sudoración.

• PACIENTES QUE CAMBIAN DE O A UN TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Deben transcurrir a lo menos 14 días entre la discontinuación de un IMAO y el inicio de la terapia con Efexor® XR. Este intervalo podrá ser menor en el caso de un IMAO reversible13. Además, se deben dejar a lo menos 7 días después de terminar Efexor® XR antes de iniciar un IMAO (ver “CONTRAINDICACIONES” y “ADVERTENCIAS”). .

4. CONTRAINDICACIONES .
1. Hipersensibilidad conocida a venlafaxina o cualquiera de los componentes de la . fórmula en las cápsulas de Efexor® XR.
1. 2. Uso concomitante de venlafaxina y cualquier inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) 8-13 (ver ADVERTENCIAS)
2. 3. El tratamiento con venlafaxina no deberá iniciarse hasta por lo menos 14 días después de suspendido el tratamiento con un agente IMAO. Este intervalo podrá ser menor en el caso de un IMAO reversible14
3. 4. La administración de venlafaxina deberá suspenderse por lo menos 7 días antes de comenzar el tratamiento con un agente IMAO (véase interacciones).

2. 5. ADVERTENCIAS
Los pacientes tratados con venlafaxina deberían ser observados de cerca por si presentan un empeoramiento clínico y tendencias suicidas, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante un cambio en la dosis o régimen de dosificación. Los Pacientes, sus familiares y las personas responsables de su cuidado deberían estar alertas ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, akatisia (movimientos involuntarios psicomotores), hipomanía, manía u otros cambios inusuales en su comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideas suicidas, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante algún cambio en la dosis o régimen de dosificación.15,16,17,18 El riesgo de intento de suicidio debe ser considerado especialmente en pacientes deprimidos y se debería proveer la menor cantidad posible de droga, consistente con un buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis. (Ver también Sección 9 Uso pediátrico y 14 Reacciones Adversas). Como con otros agentes serotoninérgicos, con el tratamiento con venlafaxina puede ocurrir síndrome de serotonina, una condición potencial de amenaza a la vida, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos.(ver sección 11).19,20 .

• En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió el placebo (4% versus 2%). .

• Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar. .

• Este medicamento no debe administrarse a menores de 18 años de edad. Se ha visto que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas.

INTERACCION POTENCIAL CON INHIBIDORES DE LA MONOMINOOXIDASA
Se documentaron reacciones adversas, algunas de ellas graves, en pacientes que recientemente habían interrumpido el tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y comenzaron el tratamiento con venlafaxina o que recientemente habían interrumpido un tratamiento con venlafaxina y comenzaron el tratamiento con un IMAO. Estas reacciones consistieron en temblores, mioclonismo, diaforesis, náuseas, vómitos, rubores, mareos, hipertermia con rasgos similares al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte. En pacientes tratados con agentes antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a las de la venlafaxina combinados con un IMAO, también se comunicaron reacciones adversas graves, a veces fatales. En el caso de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, estas reacciones incluyeron hipertermia, rigidez, mioclonismo, inestabilidad del sistema autónomo con fluctuaciones rápidas de los signos vitales y alteraciones del estado psíquico que incluyeron un estado de agitación extrema que progresó hacia el delirio y el coma. Algunos pacientes se presentaron con rasgos semejantes a los del síndrome neuroléptico maligno. El uso concurrente de antidepresivos tricíclicos e IMAOs se asoció con un cuadro de hipertermia severa y convulsiones, a veces con un desenlace fatal. Estas reacciones adversas también se documentaron en pacientes que habían interrumpido recientemente el tratamiento con estos agentes y comenzaron el tratamiento con un IMAO. Los efectos del uso combinado de la venlafaxina e IMAOs no han sido evaluados en seres humanos ni animales. En consecuencia, dado que la venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la serotonina, SE RECOMIENDA NO UTILIZAR VENLAFAXINA CONCURRENTEMENTE CON UN IMAO NI DENTRO DE UN LAPSO DE COMO MÍNIMO 14 DIAS DESPUÉS DE LA INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO CON UN IMAO. De acuerdo con la vida media de la venlafaxina deben transcurrir como mínimo 7 días antes de comenzar el tratamiento con un IMAO después de interrumpir la administración de venlafaxina.
 
HIPERTENSIÓN SOSTENIDA
La venlafaxina se asocia con un aumento de la presión sanguínea en algunos pacientes. Entre los pacientes tratados con 75-375 mg/día de Efexor® XR en estudios de depresión de pre-comercialización, 3% (19/705) experimentaron hipertensión sostenida (definida como tratamiento emergente de la presión diastólica supina (SDBP) ≥ 90 mm Hg y ≥ 10 mm Hg sobre la basal, para 3 visitas consecutivas de terapia). Entre los pacientes tratados con 75-225 mg/día de Efexor® XR en estudios de pre-comercialización de GAD, 0,4% (2/476) experimentaron hipertensión sostenida. La experiencia con la venlafaxina de liberación inmediata mostró que la hipertensión sostenida era dosis-relacionada, aumentando de 3-7% en dosis de 100¬300 mg/día a 13% en dosis sobre 300 mg/día. Un número insuficiente de pacientes recibió dosis promedio de Efexor® XR sobre 300 mg/día para evaluar completamente la incidencia de hipertensión sostenida con estas dosis más altas. En estudios de depresión placebo-controlados pre-comercialización con Efexor® XR 75-225 mg/día, se observó un incremento promedio final con droga en la presión diastólica supina (SDBP) de 1,2 mm Hg para los pacientes tratados con Efexor® XR comparado con una disminución promedio de 0,2 mm Hg para los pacientes tratados con placebo. En estos estudios de GAD placebo-controlados pre-comercialización con 75-225 mg/día, so observó un incremento promedio final con la droga en la SDBP de 1,1 mm Hg para los pacientes tratados con Efexor® XR comparado con una disminución promedio de 0,9 mm Hg para los pacientes tratados con placebo. En estudios de depresión y GAD pre-comercialización, 0,7% (5/705) y 0,4% (2/476) de los pacientes tratados con Efexor® XR respectivamente, discontinuaron el tratamiento debido a la presión sanguínea elevada. Entre estos pacientes, la mayoría de los aumentos de presión estaban en un rango modesto (12-16 mm Hg SDBP en estudios de depresión; 22 mm Hg SDBP para los dos pacientes que discontinuaron por hipertensión en los estudios de GAD).
En los estudios prelanzamiento controlados con placebo de hasta 12 semanas de duración, llevados a cabo con 75 a 225 mg diarios de Efexor XR en pacientes con trastorno de pánico, se observó una elevación media final de la TADS relacionada con la medicación de 0,3 mm Hg en los pacientes tratados con Efexor XR, en comparación con una disminución media de 1,1 mm Hg en el grupo tratado con placebo. Los incrementos sostenidos de SDBP podrían tener consecuencias adversas. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que reciben Efexor® XR tengan una monitorización regular de la presión sanguínea mientras reciben venlafaxina. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento en pacientes que experimenten un incremento sostenido de la presión arterial mientras se encuentren recibiendo venlafaxina.

6. PRECAUCIONES GENERALES
No se ha evaluado la venlafaxina en pacientes con historia reciente de infarto al miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Por lo tanto, debería usarse con precaución en estos pacientes. 21

Se ha reportado incrementos en la presión sanguínea relacionadas con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina. 22 En la experiencia postmarketing, se ha reportado casos de presión sanguínea elevada requiriendo tratamiento inmediato. 23 En pacientes que reciben venlafaxina se recomienda la medición de la presión sanguínea. Antes de iniciar un tratamiento con venlafaxina, se debería controlar una hipertensión pre-existente. 23 Se debería tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes pueden ser comprometidas por aumento en la presión sanguínea.

Puede presentarse incrementos en la frecuencia cardíaca, particularmente con dosis mayores. 24 Se debería tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes pueden ser comprometidas por aumento en la frecuencia cardíaca.
Pueden ocurrir convulsiones con la terapia con venlafaxina.
Como con todos los antidepresivos, la venlafaxina se debería introducir con precaución en pacientes con una historia de convulsiones. 21, 25 Puede producirse midriasis asociada con la administración de venlafaxina. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes con presión intraocular elevada o en pacientes con riesgo de presentar glaucoma agudo de ángulo cerrado.26,27
Pueden presentarse casos de manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desórdenes de humor que han recibido antidepresivos, incluyendo venlafaxina.
Como con otros antidepresivos, venlafaxina debería ser usado con cautela en pacientes con una historia o historia familiar de desorden bipolar.28,29,30 Pueden presentarse casos de agresión en una pequeña proporción de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo tratamiento, reducción de dosis o discontinuación con venlafaxina.31

Como con otros antidepresivos, venlafaxina debería ser usado con cautela en pacientes con una historia de agresión.
Pueden presentarse casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con el tratamiento con venlafaxina, generalmente en pacientes deshidratados o con depleción de volumen, pacientes de edad avanzada y en aquellos que toman diuréticos.32,33,34

Las drogas que inhiben la captación de serotonina pueden generar anormalidades de agregación plaquetaria35,36,37,38
El riesgo de sangrado de piel y mucosas puede aumentar en pacientes tratados con venlafaxina.39,40,41,42 Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, la venlafaxina deberá administrarse con cautela en pacientes con predisposición al sangrado en estas localizaciones.

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes de pérdida de peso, incluyendo fentermina, no han sido establecidas. No es recomendada la co-administración de clorhidrato de venlafaxina y agentes de pérdida de peso.
El clorhidrato de venlafaxina no está indicado para pérdida de peso, sólo ni en combinación con otros productos43.

Se registraron aumentos clínicamente significativos del colesterol sérico en el 5,3% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 0,0% de los pacientes que recibieron placebo durante un mínimo de 3 meses en estudios controlados con placebo.
Durante el tratamiento prolongado deberán realizarse determinaciones de los niveles séricos del colesterol.44

Debido a que pueden producirse efectos por supresión de la droga con los antidepresivos, se recomienda una reducción gradual de la dosis de venlafaxina en ambas formulaciones y monitoreo del paciente42,123108 (véase “Posología y Forma de Administración y “Reacciones Adversas”).

Insomnio y Nerviosismo
El insomnio y nerviosismo tratamiento-emergente se informaron más comúnmente en los pacientes tratados con Efexor® XR que con placebo en análisis de conjuntos de estudios a corto plazo de depresión y GAD, ansiedad social y trastornos de pánico como se muestra en la tabla 1.


tabla 1 incidencia de insomnio y nerviosismo en estudios placebo-controlados  de depresión y gad

síntoma

depresión

gad



 efexor xr

placebo

efexor xr


placebo


n=357

n=285

n=476


n=201

insomnio

17%

11%

22%


11%

nerviosismo

10%

5%

12%


5%


El insomnio y el nerviosismo llevaron a la discontinuación de la droga en un 0,9% de los pacientes tratados con Efexor® XR en estudios de depresión de fase III. En estudios fase III de GAD, el insomnio y el nerviosismo llevaron a la discontinuación de la droga en un 5% y 3% respectivamente, de los pacientes tratados con Efexor® XR.

Cambios en el Apetito y Peso
La anorexia tratamiento-emergente se informó más comúnmente para los pacientes tratados con Efexor® XR (8%) que los pacientes tratados con placebo (4%) en el total de estudios de depresión a corto plazo. Una pérdida de peso significativa, especialmente en los pacientes depresivos de bajo peso, puede ser un resultado no deseado del tratamiento con Efexor® XR. En los estudios de depresión placebo¬controlados ocurrió una pérdida de 5% o más del peso corporal en 7% de los pacientes tratados con Efexor® XR y 2% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de discontinuación para la anorexia y pérdida de peso asociadas a Efexor® XR fueron bajas (1,0% y 0,1% respectivamente, de pacientes tratados con Efexor® XR en estudios de depresión de fase III).
En el total de estudios de GAD a corto plazo, la anorexia tratamiento-emergente se informó en 13% y 2% de los pacientes que recibieron Efexor® XR y placebo, respectivamente. En estos estudios, ocurrió una pérdida de 7% o más del peso corporal en 3% de los pacientes tratados con Efexor® XR y 1% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de discontinuación para anorexia y pérdida de peso fueron bajas (1,7% y 0,2% respectivamente, de pacientes tratados con Efexor® XR).

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes adelgazantes, incluyendo fentermina, no han sido establecidos. No se recomienda la coadministración de clorhidrato de venlafaxina y agentes adelgazantes. El clorhidrato de venlafaxina no esta indicado como adelgazante, solo o en combinación con otros productos.28

En el análisis combinado de los estudios de corto plazo, doble ciego, controlados con placebo en trastorno de pánico, la anorexia emergente del tratamiento fue más frecuente en los pacientes tratados con Efexor XR (8%) que en los pacientes tratados con placebo (3%). El porcentaje de interrupción por anorexia fue del 0,4% en los pacientes que recibieron Efexor XR en estudios de trastorno de pánico durante 12 semanas.

Activación de Manía/Hipomanía
Durante los estudios de pre-comercialización ocurrió manía o hipomanía en 0,3% de los pacientes tratados con Efexor® XR y 0,0% de los pacientes con placebo. En los estudios GAD de pre-comercialización, 0,0% de los pacientes tratados con Efexor® XR y 0,5% de los pacientes tratados con placebo experimentaron manía o hipomanía.

En todos los estudios de depresión de pre-comercialización con Efexor® XR, ocurrió manía o hipomanía en 0,5% de los pacientes tratados con venlafaxina comparado con 0% en los pacientes con placebo. También se informó manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desórdenes del humor que se trataron con antidepresivos, incluyendo venlafaxina. Al igual que todos los agentes antidepresivos, Efexor® XR debe administrarse con cautela en pacientes con antecedentes de manía.

Puede observarse agresión en una pequeña proporción de pacientes tratados con antidepresivos, incluido el tratamiento con venlafaxina, reducción de dosis o su suspensión.25 Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de agresión.

Convulsiones
Durante la experiencia de pre-comercialización no se observaron convulsiones entre 705 pacientes tratados con Efexor® XR en los estudios de depresión o entre 476 pacientes tratados con Efexor® XR en estudios de GAD. En todos los estudios de depresión de pre-comercialización con Efexor® se informaron convulsiones asociadas con distintas dosis en 0,3% (8/3082) de los pacientes tratados con venlafaxina. En todos los casos el trastorno fue reversible. Al igual que otros agentes antidepresivos, Efexor® XR debe utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de convulsiones14,17 y el tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Suicidio
La posibilidad de un intento de suicidio es inherente al estado depresivo y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. La farmacoterapia inicial debe acompañarse de la estrecha vigilancia de todos los pacientes de alto riesgo. El médico debe prescribir la menor cantidad posible de cápsulas de Efexor® XR consistente con un buen manejo del paciente a fin de reducir el riesgo de sobredosis. (Véase también “Empleo en Pediatría” y Reacciones Adversas”) Las mismas precauciones que se toman cuando se trata pacientes con depresión se deben tomar cuando se trata pacientes con GAD.

Uso en pacientes con enfermedades concurrentes
La experiencia de pre-comercialización con la venlafaxina en pacientes con enfermedades sistémicas concurrentes es limitada. Se recomienda cautela al administrar Efexor® XR a pacientes con enfermedades o trastornos que puedan afectar las respuestas hemodinámicas o el metabolismo.

Infarto de miocardio/Enfermedad cardiaca inestable
La venlafaxina no ha sido evaluada ni utilizada en grado considerable en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Por lo tanto, la venlafaxina deberá administrarse con precaución en estos pacientes.21 Los pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de todos los estudios clínicos durante la evaluación de pre-comercialización de la venlafaxina. Se analizaron los electrocardiogramas para 357 pacientes que recibieron Efexor® XR y 285 pacientes que recibieron placebo en estudios de depresión de 8 a 12 semanas, doble ciego, placebo controlados y los electrocardiogramas para 311 pacientes que recibieron Efexor® XR y 153 pacientes que recibieron placebo en estudios de GAD de 8 semanas, doble-ciego, placebo controlados.
El cambio promedio de la línea basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con Efexor® XR en los estudios de depresión se incrementó en relación con los pacientes tratados con placebo (aumento de 4,7 mseg para Efexor® XR y disminución de 1,9 mseg para placebo). El significado clínico de estos cambios no se conoce. El cambio promedio de la línea basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con Efexor® XR en los estudios de GAD no difirió significativamente de aquel con placebo. En estos mismos estudios, el cambio promedio de la línea basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con Efexor® XR en los estudios de depresión fue significativamente mayor que con placebo (un incremento promedio de 4 latidos por minuto para Efexor® XR y 1 latido por minuto para placebo).

El cambio promedio de la línea basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con Efexor® XR en los estudios de GAD fue significativamente mayor que para placebo (un incremento promedio de 3 latidos por minuto para Efexor® XR y sin cambios para placebo). El significado clínico de estos cambios se desconoce.
La frecuencia cardiaca puede aumentar, especialmente con dosis altas.24 Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que pudieran verse comprometidas debido al aumento de la frecuencia cardiaca.

La evaluación de los electrocardiogramas para 769 pacientes que recibieron Efexor de liberación inmediata en estudios de 4 a 6 semanas, doble ciego, placebo controlados mostró que la incidencia de anormalidades de conducción estudio-emergentes no difirió del placebo.

Se ha observado una elevación de la presión arterial relacionada con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina.16 Se recomienda monitoreo rutinario de la presión arterial en pacientes que reciban venlafaxina.

Deterioro renal y hepático
En pacientes con deterioro renal (VFG = 10-70 ml/min) o cirrosis hepática, el clearance de venlafaxina y sus metabolitos activos se disminuyeron, prolongando así la vida media de eliminación de estas sustancias. Una dosis más baja puede ser necesaria (ver DOSIS Y ADMINISTRACION). Como otros antidepresivos, Efexor® XR se debe usar con precaución en tales pacientes.
Interferencia con las habilidades intelectuales y motoras
Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de la venlafaxina sobre la conducta de sujetos sanos.
Los resultados no revelaron alteraciones clínicamente significativas de las capacidades psicomotoras, intelectuales o de las conductas complejas. Sin embargo, dado que cualquier fármaco psicoactivo puede alterar la capacidad de juicio, la ideación o la capacidad motora, estos pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar máquinas complejas, incluyendo automotores, hasta que se aseguren razonablemente de que el tratamiento con venlafaxina no haya afectado negativamente la capacidad de realizar estas actividades.

Medicación concomitante
Los pacientes deben ser informados acerca de la importancia de comunicar al médico si toman o piensan tomar una medicación de venta libre, dado que existe el riesgo de interacciones medicamentosas.

Alcohol Si bien la venlafaxina no demostró agravar la disfunción mental y motora provocada por el alcohol, los pacientes deben evitar el consumo de alcohol mientras reciban venlafaxina.

Reacciones alérgicas
Los pacientes deben comunicar al médico el desarrollo de una erupción cutánea, urticaria o un fenómeno alérgico relacionado.

7. EMBARAZO
Los pacientes deben comunicar al médico si están recién embarazadas o intentan embarazarse durante el tratamiento. No se ha establecido la seguridad de la venlafaxina en mujeres embarazadas. La venlafaxina debe administrarse durante el embarazo sólo si los beneficios esperados justifican los posibles riesgos. Si se emplea venlafaxina hasta o poco antes del parto, deberán considerarse los efectos de la suspensión del medicamento en el recién nacido.45 Los recién nacidos expuestos a la venlafaxina en el último trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones que requirieron apoyo respiratorio y hospitalización prolongada46,47.

8. LACTANCIA
Las pacientes deben comunicar al médico si están amamantando a un lactante. La venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en la leche materna; por lo tanto, se deberá decidir entre suspender la lactancia o la administración de venlafaxina.48 Los neonatos expuestos a la venlafaxina en el último trimestre del embarazo
desarrollaron complicaciones que requirieron apoyo respiratorio y hospitalización prolongada.

9. EMPLEO EN PEDIATRÍA
No se ha establecido la eficacia de la venlafaxina en pacientes menores de 18 años. En los estudios clínicos en pediatría, se registró un aumento de informes de eventos adversos de hostilidad y, especialmente en Trastorno Depresivo Mayor, eventos adversos relacionados con suicidio tales como ideación suicida y daño auto-infligido.49 Como en el caso de los adultos, se ha observado disminución del apetito, pérdida de peso, elevación de la presión arterial y aumento del colesterol sérico en niños y adolescentes (edades entre 6 y 17 años; véase “Reacciones adversas”50.
Se recomiendan controles periódicos del peso y la presión arterial cuando se administre venlafaxina en niños y adolescentes.
Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con venlafaxina en niños y adolescentes que presenten una elevación sostenida de la presión arterial. Deberán realizarse determinaciones de los niveles del colesterol sérico durante el tratamiento prolongado en niños y adolescentes (véase “Posología – Forma de administración” y “Reacciones adversas”). No se ha establecido la seguridad en niños menores de 6 años.
 
10. EMPLEO EN GERIATRIA
No se recomiendan ajustes posológicos específicos basados en la edad del paciente.7
Test de Laboratorio No existen tests específicos de laboratorio recomendados.

11. INTERACCIONES
Como con todas las drogas, el potencial para interacción por una variedad de mecanismos es una posibilidad.

Etanol
La venlafaxina ha demostrado no intensificar el deterioro de la capacidad psicomotora inducida por el etanol.54 Sin embargo, al igual que con todas las drogas que actúan sobre el SNC, se deberá advertir a los pacientes que eviten el consumo de alcohol durante el tratamiento con venlafaxina.

Cimetidina
La administración concomitante de cimetidina y venlafaxina en un estudio de estado estable para ambas drogas resultó en inhibición del metabolismo de primer paso de venlafaxina en 18 sujetos sanos. El clearance oral de venlafaxina se redujo en alrededor de 43%, y la exposición (AUC) y concentración máxima (Cmax) de la droga se incrementó en alrededor de 60%. Sin embargo, la co-administración de cimetidina no tuvo efecto aparente sobre la farmacocinética de ODV, la cual está presente en la circulación en una mayor cantidad que venlafaxina. La actividad farmacológica total de venlafaxina más ODV se espera que aumente sólo levemente, y no es necesario ajustar dosis para la mayoría de los adultos normales56. Sin embargo, para los pacientes con hipertensión pre-existente, y para los pacientes mayores o pacientes con disfunción hepática, la interacción asociada con el uso concomitante de venlafaxina y cimetidina no se conoce y potencialmente podría ser más pronunciada. Por lo tanto, se debe tener cuidado con este tipo de pacientes.

Diazepam
Bajo condiciones de estado estable para venlafaxina administrada 150 mg/día, una dosis única de diazepam 10 mg no pareció afectar la farmacocinética de venlafaxina ni de ODV en 18 sujetos hombres sanos. La venlafaxina tampoco tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de diazepam o su metabolito activo, desmetildiazepam63, ni afectó los efectos psicomotor y psicométrico inducidos por diazepam.

Haloperidol
La venlafaxina administrada bajo condiciones estado estable 150 mg/día en 24 sujetos sanos disminuyó el clearance de dosis total oral (Cl/F) de una dosis única de 2 mg de haloperidol en 42%, lo que resultó en un 70% de incremento de la AUC de haloperidol. Además, la Cmax de haloperidol aumentó 88% cuando fue co¬administrada con venlafaxina, pero la vida media de eliminación de haloperidol (t½) no se cambió55. El mecanismo que explica estos hallazgos no se conoce. Es necesario tener en cuenta estos datos en pacientes tratados con haloperidol y venlafaxina en forma concomitante.

Litio
El estado estable de la farmacocinética de venlafaxina administrada a 150 mg/día no se afectó cuando una dosis única de litio de 600 mg oral se administró a 12 sujetos hombres sanos. La ODV tampoco se afectó. La venlafaxina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio64. (ver también drogas activas del SNC).

Drogas con Alta Afinidad a las Proteínas Plasmáticas La venlafaxina no se une altamente a las proteínas plasmáticas; (27% de unión); por lo tanto, la administración de Efexor® XR a un paciente que está tomando otra droga que se une altamente a las proteínas no debe causar un aumento de las concentraciones libres de la otra droga65,66.

Drogas que inhiben las isoenzimas del citocromo P450 Inhibidores CYP2D6: Los estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina se metaboliza a su metabolito activo, ODV, a través de CYP2D6, la isoenzima que es responsable del polimorfismo genético observado en el metabolismo de muchos antidepresivos. Por lo tanto, existe el potencial para una interacción de drogas entre drogas que inhiben el metabolismo de venlafaxina mediado por CYP2D6, reduciendo el metabolismo de venlafaxina a ODV, produciendo concentraciones aumentadas de venlafaxina y concentraciones disminuidas del metabolito activo. Se esperaría que los inhibidores del CYP2D6 como la quinidina provoquen esto, pero el efecto sería similar al que se observa en pacientes que son genéticamente pobres metabolizadores de CYP2D6 (Ver “metabolismo y excreción” bajo“FARMACOLOGÍA CLÍNICA”). Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis cuando la venlafaxina se co-administra con un inhibidor de CYP2D6. El uso concomitante de venlafaxina con tratamiento(s) con drogas que potencialmente inhiben tanto CYP2D6 como CYP3A4, las enzimas primarias que metabolizan venlafaxina, no se ha estudiado. Por lo tanto, se debe tener precaución si la terapia del paciente incluye venlafaxina y algún agente(s) que produce inhibición simultánea de estos dos sistemas enzimáticos.

Drogas metabolizadas por las isoenzimas del Citocromo P450 CYP2D6: Los estudios in vitro indican que la venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D667,68 La venlafaxina no inhibió la CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9 in vitro68 Este hallazgo fue confirmado por estudios in vivo con las siguientes drogas: alprazolam69 (CYP3A4), cafeína70 (CYP1A2), carbamazepina71 (CYP3A4), diazepam63 (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9)68,72

Imipramina: La venlafaxina no afecta la farmacocinética de imipramina y 2-OH-imipramina. Sin embargo, el AUC, Cmax y Cmin de desipramina aumentaron en alrededor de 35% en presencia de venlafaxina. El AUC de la 2-OH-desipramina aumentó a lo menos 2,5 veces (con venlafaxina 37,5 mg c/12 hrs) y 4,5 veces (con venlafaxina 75 mg c/12 hrs). La imipramina no afectó la farmacocinética de venlafaxina y ODV57. El significado clínico de la elevación de los niveles de 2-OH-desipramina no se conoce. Se recomienda considerar estos datos cuando se administre concomitantemente imipramina y venlafaxina.

Ketoconazol: En un estudio farmacocinético con ketoconazol en metabolizadores rápidos (MR y metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y su metabolito ODV aumentaron en la mayoría de los pacientes después de la administración de ketoconazol. La Cmax del ODV aumentó un 14% en los MR y un 29% en los ML. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en los MR y un 70% en los ML. El AUC del ODV aumentó un 23% en los MR y un 141% en los ML58,59 (véase Farmocinética).

Metoprolol : La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5 días) y metopropol (100 mg cada 24 horas durante 5 días) a voluntarios sanos en un estudio de interacción farmacocinética de ambos principios, aumentó la concentración plasmática del metopropol en aproximadamente un 30-40% sin alterar la concentración plasmática de su metabolito activo, α-hidroximetoprolol. En este estudio de voluntarios sanos, Venlafaxina pareció reducir el efecto reductor de la presión sanguínea del metoprolol. No se conoce la importancia clínica de este hallazgo.
El metoprolol no alteró el perfil farmacocinética de la venlafaxina o de su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina.61 Se debe tener precaución con el uso concomitante de venlafaxina y metoprolol.

Risperidona: La venlafaxina administrada bajo condiciones estado estable 150 mg/día inhibió levemente el metabolismo de risperidona (administrado como una dosis oral única de 1 mg) mediado por CYP2D6 a su metabolito activo, 9¬hidroxirisperidona, produciendo un incremento en el AUC de la risperidona de aproximadamente 32%. Sin embargo, la co-administración de venlafaxina no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la porción activa total (risperidona más 9-hidroxirisperidona)62.
Se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Drogas activas en SNC
El riesgo del uso de venlafaxina en combinación con otras drocas activas en el SNC no ha sido sistemáticamente evaluado, en consecuencia, se recomienda precaución cuando se tome venlafaxina en combinación con otras drogas activas en el SNC. Basado en los mecanismos de acción conocidos de venlafaxina y el potencial para el síndrome de serotonina, se advierte cautela cuando venlafaxina es co-administrado con otras drogas que puedan afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (tales como inhibidores selectivos de serotonina [SSRIs] o litio)40

Síndrome de Serotonina Como con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de serotonina, una condición de amenaza potencial a la vida, puede ocurrir con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (incluyendo triptanos, SSRIs, otros SNRIs, linezolid [un antibiótico que es un MAO no selectivo reversible], litio, sibutramina, tramadol, o la Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]51), con drogas que deterioran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAOs;
ver Contraindicaciones), o con precursores de serotonina (tal como los sumplementos del triptofano). Los síntomas del síndrome de Serotonina pueden incluir cambios del estado mental, inestabilidad autónoma, +aberraciones neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.52 (Ver sección 5.) Si un tratamiento concomitante de venlafaxina con un SSRI, un SNRI o un agonista del receptor 5-hidroxitriptamina (triptano) está clínicamente garantizado, se debe observar cuidadosamente al paciente, particularmente durante la iniciación del tratamiento y aumentos de dosis.53 No se recomienda el uso concomitante de venlafaxina con precursores de serotonina (como los suplementos de triptofano).

Terapia electroconvulsiva
No existen datos clínicos que establezcan el beneficio de la terapia electroconvulsiva combinada con el tratamiento con Efexor® XR (clorhidrato de venlafaxina).

Informes espontáneos de interacción de drogas post-comercialización Ver “REACCIONES ADVERSAS”,
“INFORMES POST-COMERCIALIZACION” Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Se han registrado reacciones adversas severas en pacientes a los que se les suspendió el IMAO e inmediatamente comenzaron con la venlafaxina o en pacientes que tras la suspensión del tratamiento con venlafaxina iniciaron el tratamiento con un 8,9,10,11,12,13 (véase CONTRAINDICACIONES). Estas reacciones incluyeron temblor, mioclono, diaforesis, náuseas, vómitos, rubor, mareos e hipertermia con características similares al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Indinavir Un estudio farmacocinético con indinavir demostró un 28% de disminución en el área bajo la curva (AUC) y un 36% en la Cmax de indinavir. El indinavir no alteró la farmacocinética de la venlafaxina ni del O-desmetilvenlafaxina. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Warfarina
Puede producirse potenciación de los efectos anticoagulantes en pacientes que toman warfarina después del agregado de venlafaxina.
12. EFECTOS SOBRE LAS ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACION Y BUEN DESEMPEÑO La venlafaxina no alteró la función psicomotora, cognitiva ni la conducta compleja en voluntarios sanos. No obstante, debido a que las drogas psicoactivas pueden afectar el juicio, el pensamiento y la capacidad motora, deberá advertirse a los pacientes acerca del riesgo para manejar automóviles u operar maquinarias peligrosas.73,74,75

13. ABUSO Y DEPENDENCIA
Efexor® XR no es una substancia controlada.
Dependencia física y psicológica Los estudios in vitro revelaron que la venlafaxina virtualmente no tiene afinidad por los receptores opiáceos, de benzodiazepinas, fenciclidina (PCP) o ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).1,78 Los efectos de la discontinuación de Efexor® XR no se han evaluado sistemáticamente en estudios clínicos controlados (Ver “DOSIS Y ADMINISTRACION”). Aunque la venlafaxina no se ha estudiado sistemáticamente en trabajos clínicos por su potencial para abuso, en los estudios clínicos no hubo indicación de comportamiento buscador de droga, desarrollo de tolerancia o de aumento de dosis con el tiempo.21,76,77 Sin embargo, no es posible predecir sobre la base de la experiencia pre¬comercialización la extensión en la cual una droga activa en SNC será mal usada, desviada y/o abusada una vez que se comercialice. Por consiguiente, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes por historia de abuso de drogas y seguir a estos pacientes de cerca, observándolos por signos de mal uso o abuso de venlafaxina (ej., desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, comportamiento buscador de droga). La venlafaxina no demostró tener una significativa actividad estimulante sobre el SNC en roedores. En estudios de discriminación farmacológica en primates, la venlafaxina no demostró tener un significativo riesgo de abuso depresivo o estimulante.74

14. REACCIONES ADVERSAS

las reacciones adversas se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia del consejo para la organización internacional de ciencias médicas80

frecuentes: >1%
infrecuentes: >0,1% y <1%
raras: >0,01% y <0,1%
muy raras: <0,01%

sistema corporal:

cuerpo como un todo

frecuente: astenia/fatiga.
infrecuentes: reacción fotosensitiva.
muy raro: anafilaxia.

sistema cardiovascular 

frecuentes: hipertensión, vasodilatación (principalmente oleadas de calor/rubor). infrecuentes: hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia muy raras: prolongación del intervalo qt, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular (incluso torsade de pointes)81

sistema digestivo

frecuentes: disminución del apetito, constipación, náuseas, vómitos.
infrecuentes: bruxismo82, diarrea83,84
muy raras: pancreatitis,85,86

sistema hemático y linfático 

infrecuentes: equimosis, sangrado de mucosas. raras: prolongación de tiempo de sangría, trombocitopenia.87 muy raras: discrasias sanguíneas88 (incluyendo agranulocitosis89 anemia aplástica90, neutropenia91 y pancitopenia90)

sistema metabólico/nutricional 

frecuentes: elevación del colesterol sérico (especialmente con la administración prolongada y posiblemente con dosis altas),92 pérdida de peso.
infrecuentes: anormalidades en las pruebas de la función hepática, hiponatremia,
aumento de peso.
raras: hepatitis,93,94,95,96 intolerancia al alcohol, síndrome de secreción inadecuada
de la hormona antidiurética,97 bilirrubinemia, aumento de bun, aumento de la
creatinina, diabetes mellitus, deshidratación, gota, hemocromatosis, hipercalciuria,
hiperkalemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia,
hipoproteinemia, aumento de sgpt, uremia.
muy raras: aumento de la prolactina98,99
sistema musculoesquelético

frecuentes: artralgia;
infrecuentes: artritis, artrosis, dolor óseo, espolones óseos, bursitis, calambres en
las piernas, miastenia, tenosinovitis.
raras: fractura patológica, miopatía, osteoporosis, osteoesclerosis, artritis
reumatoidea, ruptura de tendón. 
muy raras: rabdomiolisis 100,101
sistema nervioso

frecuentes: sueños anormales, disminución de la libido, mareos, xerostomia, aumento del tono muscular, insomnio, nerviosismo, amnesia, confusión, despersonalización, labilidad emocional, hiperestesia, vértigo,  parestesia, sedación, temblores. infrecuentes: apatía, ataxia, parestesia circumoral, estimulación snc, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperestesia, hiperkinesia, hipotonía, incoordinación, aumento de la libido, reacción maníaca, mioclonos, neuralgia, neuropatía, reacción paranoidea, psicosis, convulsiones, habla anormal, estupor; agitación102,103 raras: convulsiones, reacción maniaca, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotonérgico,105 akatisia104, akinesia, abuso del alcohol, afasia, bradikinesia, síndrome bucoglosal, accidente cerebrovascular, pérdida de conciencia, ilusiones, demencia, distonía, parálisis facial, andar anormal, síndrome guillain-barré, hipokinesia, neuritis, nistagmus, depresión psicótica, reflejos disminuidos, reflejos aumentados, ideas suicidas, tortícolis.

muy raras: delirio106,107, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía y discinesia),108,109 discinesia tardía110

sistema respiratorio

frecuentes: disnea, bostezos. infrecuentes: asma, congestión del pecho, epistaxis, hiperventilación, laringismo, laringitis, neumonía, alteración de la voz. raras: atelectasias, hemoptisis, hipoventilación, hipoxia, pleuresía, embolia pulmonar, apnea del sueño.

muy raras: eosinofilia pulmonar111,112

piel y anexos

frecuentes: sudoración (incluso sudor nocturno)113
infrecuentes: rash, alopecia114 , uñas quebradizas, dermatitis de contacto, piel seca,
eczema, hipertrofia de la piel, rash maculopapular, psoriasis, urticaria.
raras: eritema nodoso, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, decoloración del
pelo, decoloración de la piel, furunculosis, hirsutismo, leucoderma, rash pustular,
rash vesicobuloso, seborrea, atrofia de la piel, estrías de la piel.
muy raras: eritema multiforme,115 síndrome de stevens-johnson116, prurito117,118 urticaria119

sentidos especiales

frecuentes: trastornos de la acomodación visual, trastornos visuales,  midriasis,
perversión del gusto.
infrecuentes: catarata, conjuntivitis, lesión corneal, diplopia, ojos secos, exoftalmo,
dolor ocular, hiperacusia, otitis media, parosmia, fotofobia, alteración y/o pérdida del
gusto, defecto de campo visual, tinnitus120,121
raras: blefaritis, cromatopsia, edema conjuntival, sordera, glaucoma, hemorragia
retinal, hemorragia subconjuntival, queratitis, laberintitis, miosis, papiledema, reflejo
pupilar disminuido, otitis externa, escleritis, uveitis.
muy raras: glaucoma de ángulo cerrado122

sistema urogenital

frecuentes: metrorragia*, prostatitis*, empeoramiento urinario (principalmente
vacilación), vaginitis*; eyaculación/orgasmo anormal (hombres), anorgasmia,
disfunción eréctil.
infrecuentes:
albuminuria, amenorrea*, cistitis, disuria, hematuria, lactancia
femenina*, leucorrea*, menorragia*, nicturia, dolor vesical, dolor mamario, poliurea,
piurea, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, hemorragia
vaginal*; orgasmo anormal (mujeres).
raras: aborto*, anuria, ingurgitación mamaria, aumento de tamaño de las mamas,
fibroquistes mamarios, cristaluria de calcio, cervicitis*, quistes ováricos*, erección
prolongada*, ginecomastia (hombres)*, hipomenorrea*, cálculos renales, dolor renal,
función renal anormal, mastitis, menopausia*, pielonefritis, oliguria, salpingitis*,
urolitiasis, hemorragia uterina*, espasmo uterino*.
*basado en el número de hombres y mujeres de acuerdo a lo apropiado.

Los siguientes síntomas han sido informados en asociación con la discontinuación abrupta, reducción de dosis o disminución gradual de dosis en el tratamiento42,123: hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otros disturbios del sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, desvanecimiento, convulsión124 vértigo, dolor de cabeza, tinitus,125 sudoración, boca seca, anorexia, diarrea, náuseas y vómitos. La mayoría de las reacciones por discontinuación son leves y se resuelven sin tratamiento.

Informes Post-comercialización
Informes voluntarios de otros eventos adversos temporalmente asociados con el uso de Efexor (la forma de liberación inmediata de venlafaxina) que se han recibido desde la introducción al mercado y que pueden no tener relación causal con el uso de Efexor incluyen los siguientes: agranulocitosis, anafilaxis, anemia aplástica,
catatonía, anomalías congénitas, CPK aumentado, tromboflebitis de venas profundas, delirio, anormalidades del ECG (como fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, extrasístoles supraventriculares, taquicardia ventricular), necrosis de epidermis/síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síntomas extrapiramidales (incluyendo diskinesia tardía), hemorragia (incluyendo sangrado de ojos y gastrointestinal), eventos hepáticos (incluyendo elevación de GGT, anormalidades inespecíficas en los tests de función hepática, daño hepático, necrosis o insuficiencia, hígado graso), movimientos involuntarios, LDH aumentado, eventos similares al síndrome neuroléptico maligno (incluyendo un caso de 10 años de edad que puede haber sido tomando metilfenidato, fue tratado y recuperado), pancreatitis, pánico, prolactina aumentada, insuficiencia renal, síndrome serotonina, sensaciones similares a shock eléctrico (en algunos casos, posterior a la discontinuación de Efexor o disminución de la dosis) y síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (generalmente en los mayores).

Han habido informes de niveles elevados de clozapina que se asociaron temporalmente con eventos adversos, incluyendo convulsiones, después de la adición de venlafaxina. Ha habido informes de aumentos en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial o INR cuando la venlafaxina se dio a pacientes que recibían terapia con warfarina.

Se han informado los siguientes síntomas asociados con la suspensión abrupta del tratamiento o reducción abrupta de la dosis:30,104 hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otros trastornos del sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, mareos, convulsiones,105 vértigo, cefalea, tinnitus,106 sudoración, xerostomía, anorexia, diarrea, náuseas y vómitos.
La mayoría de estas reacciones son leves y suelen resolverse sin tratamiento.

Pacientes pediátricos
En general, el perfil de reacciones adversas con venlafaxina (en los estudios clínicos controlados con placebo) en niños y adolescentes (entre 6 y 17 años) fue similar al observado en adultos.
Como en el caso de los adultos, se ha observado disminución del apetito, pérdida de peso, elevación de la presión arterial y aumento del colesterol sérico (véase “Precauciones” y “Empleo en pediatría”) En los estudios clínicos en pediatría, se registró un aumento de informes de hostilidad y, especialmente en Trastorno Depresivo Mayor, eventos adversos relacionados con suicidio tales como ideación suicida y daño auto-infligido.49 Además, se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes pediátricos: dolor abdominal, agitación, dispepsia, equimosis, epistaxis y mialgia.50

15. SOBREDOSIFICACION
En experiencias de postmarketing, la sobredosis con venlafaxina fue informada predominantemente en combinación con alcohol y/o otras drogas.42,126,127,128,129 Los eventos informados más comunes de sobredosis incluyen taquicardia, cambios en los niveles de conciencia (fluctando de somnolencia a coma), midriasis, convulsiones y vómitos130 Se ha reportado cambios electrocardiográficos (ejemplo, prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRD), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo y muerte. Estudios retrospectivos publicados informan que la sobredosis de venlafaxina puede ser asociada con un aumento del riesgo de resultados fatales comparado con lo observado en los productos antidepresivos SSRI, pero más bajo que para los antidepresivos tricíclicos.131,132,133,134 Estudios epidemiologicos han mostrado que los pacientes tratados con venlafaxine tienen una mayor carga de factores de riesgo de suicidio que los pacientes con SSRI135,136,137 Laextensión enla cual el hallazgo de un mayor riesgo de resultados fatales pueda ser atribuido a la toxicidad de venlafaxina en sobredosis en oposición a algunas características de pacientes tratados con venlafaxina no son claros.. Las prescripciones de venlafaxina deberían incluir la menor cantidad posible de droga, consistente con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Experiencia humana
Entre los pacientes incluidos en la evaluación pre-comercialización de Efexor® XR, hubo 2 informes de sobredosis aguda con Efexor® XR en estudios de depresión, ya sea solo o en combinación con otras drogas. Un paciente tomó una combinación de 6 g de Efexor® XR y 2,5 mg de lorazepam. Este paciente fue hospitalizado, tratado sintomáticamente y recuperado sin ningún efecto adverso. El otro paciente tomó 2,85 g de Efexor® XR. Este paciente informó parestesias de las 4 extremidades pero se recuperó sin secuelas. Hubo 2 informes de sobredosis aguda con Efexor® XR en estudios de GAD. Un paciente tomó una combinación de 0,75 g de Efexor® XR, 200 mg de paroxetina y 50 mg de zolpidem. Este paciente se describió como en estado de alerta, capaz de comunicarse y un poco somnoliento. Este paciente fue hospitalizado, tratado con carbón activado y se recuperó sin ningún efecto adverso. El otro paciente tomó 1,2 g de Efexor® XR. Este paciente se recuperó y no se encontró ningún otro problema específico. El paciente tenía vértigo moderado, náuseas, manos y pies insensibles y períodos de frío/calor 5 días después de la sobredosis. Estos síntomas se resolvieron una semana después.

Entre los pacientes incluidos en la evaluación de pre-comercialización con Efexor® hubo 14 informes de sobredosis aguda con venlafaxina, ya sea solo o combinado con otros fármacos y/o alcohol. La mayoría de los informes involucró ingestiones en los cuales la dosis total de venlafaxina se estimó no más que algunas veces mayor que la dosis terapéutica habitual. Se estimó que los 3 pacientes que tomaron la dosis más alta, tomaron aproximadamente 6,75 g, 2,75 g y 2,5 g. Los niveles plasmáticos máximos de venlafaxina resultantes en los dos últimos pacientes fueron de 6,24 y 2,35 μg/ml, respectivamente, y los niveles plasmáticos máximos de ODV fueron de 3,37 y 1,30 μg/ml, respectivamente. En el paciente que tomó 6,75 g de venlafaxina no se obtuvo los niveles plasmáticos de venlafaxina. Todos los 14 pacientes se recuperaron sin secuelas.
La mayoría de los pacientes no informaron síntomas.
Entre los pacientes restantes, el síntoma más comúnmente informado fue somnolencia. El paciente que tomó 2,75 g de venlafaxina presentó dos convulsiones generalizadas y una prolongación del intervalo QTc hasta 500 mseg, comparado con un valor basal de 405 mseg. Se informó taquicardia sinusal leve en 2 de los pacientes restantes. DURANTE LOS ESTUDIOS POST-MARKETING, SE INFORMARON CASOS DE SOBREDOSIS CON VENLAFAXINA, PRINCIPALMENTE EN COMBINACIÓN CON OTRAS DROGAS Y/O ALCOHOL.32,111- 114 SE REGISTRARON VARIACIONES ELECTROCARDIOGRÁFICAS (POR EJEMPLO, PROLONGACIÓN DEL INTERVALO QT, BLOQUEO DE RAMA, PROLONGACIÓN DE QRS), TAQUICARDIA SINUSAL Y VENTRICULAR, BRADICARDIA, HIPOTENSIÓN, VÉRTIGO, ALTERACIONES DEL ESTADO DE CONCIENCIA (QUE OSCILÓ DESDE SOMNOLENCIA HASTA COMA), CONVULSIONES Y MUERTE.

Tratamiento de la sobredosis
El tratamiento debe consistir en aquellas medidas generales aplicadas en el manejo de sobredosis con cualquier otro agente antidepresivo.

Garantizar una vía aérea permeable, oxigenación y ventilación. Monitoreo del ritmo cardíaco y signos vitales. También se recomiendan medidas generales de soporte y sintomáticas. Cuando existe riesgo de aspiración, no se recomienda la inducción de vómitos. Si es necesario, se puede indicar lavado gástrico con una sonda perforada orogástrica con apropiada protección ventilatoria, si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

La administración de carbón activado también puede limitar la absorción de la droga. Debido al gran volumen de distribución de esta droga, es improbable que la diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y exsanguineotransfusión sean beneficiosas. No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.

En el tratamiento de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que estén involucradas múltiples drogas.
El médico debe considerar consultar a un centro toxicológico para información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.

16. MECANISMO DE ACCIÓN
Se considera que el mecanismo de la acción antidepresiva de la venlafaxina en humanos se relaciona con la potenciación de la actividad neurotransmisora a nivel del sistema nervioso central138. Estudios preclínicos demostraron que la venlafaxina y su principal metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina e inhibidores débiles de la recaptación de dopamina1,2. Venlafaxina y ODV no tienen afinidad significativa por los receptores colinérgicos muscarínicos, H1-histaminérgicos o α1-adrenérgicos1 in vitro.
La actividad farmacológica en estos receptores se hipotetiza que se asocia con los variados efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otras drogas psicotrópicas.
La venlafaxina y el ODV no poseen actividad inhibitoria de monoaminooxidasa (MAO). La venlafaxina y la ODV no muestran una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, H1-histaminérgicos o α1--adrenérgicos del cerebro de rata in vitro.
Se presume que la actividad farmacológica a nivel de estos receptores estaría asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros agentes psicotrópicos. La venlafaxina y la ODV no ejercen una actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO).
En estudios preclínicos en modelos roedores, la venlafaxina demostró actividad predictiva de acciones antidepresivas y ansiolíticas y propiedades cognoscitivas intensificadoras.2,139,140

17. FARMACODINAMIA, EFICACIA CLÍNICA
Las concentraciones plasmáticas estables en estado de equilibrio de venlafaxina y ODV se alcanzan en el curso de 3 días de tratamiento con múltiples dosis por vía oral. La venlafaxina y la ODV se asociaron con parámetros farmacocinéticos lineales dentro del espectro de dosis de 75 a 450 mg/día. Los valores medios ± DE para la depuración plasmática en estado de equilibrio de la venlafaxina y la ODV son de 1,3 ± 0,6 y 0,4 ± 0,2 L/h/kg, respectivamente; los valores aparentes de la vida media de eliminación son de 5 ± 2 y 11 ± 2 horas, respectivamente y los valores del volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) son de 7,5 ± 3,7 y 5,7 ± 1,8 L/kg, respectivamente. La venlafaxina y ODV se unen mínimamente, en concentraciones terapéuticas, a las proteínas plasmáticas (27 y 30% respectivamente).

ESTUDIOS CLÍNICOS
Depresión La eficacia de Efexor® XR cápsulas de liberación prolongada para el tratamiento de la depresión e incluso depresión asociada con ansiedad145 se estableció en dos estudios a corto plazo, con dosis flexibles y controlados con placebo146,147.
Los estudios se realizaron en pacientes que cumplían los criterios DSM III-R o DSM-IV para el diagnóstico de depresión mayor.

El primer estudio comparó dosis de 75 a 150 mg/día de venlafaxina de liberación prolongada y dosis de 75 a 150 mg/día de venlafaxina de liberación inmediata contra placebo durante 12 semanas.
La venlafaxina de liberación prolongada demostró ventajas significativas sobre el placebo a partir de la segunda semana de tratamiento en el puntaje total de la Escala de Hamilton para la Evaluación de la Depresión (HAM-D) y en el ítem de estado depresivo de HAM-D,148 en la semana 3 en el puntaje total de la Escala de Montgomery-Asberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS)149 y en la semana 4 en la Escala de Impresiones Clínicas Globales (ICG) de la Severidad de la Enfermedad.150 Estas ventajas se mantuvieron hasta la finalización del estudio. La venlafaxina de liberación prolongada también demostró ventajas significativas en comparación con la venlafaxina de liberación inmediata en las semanas 8 y 12 en los resultados totales de HAM-D y en la Escala de ICG de Severidad de la Enfermedad y en la semana 12 en todas las variables de eficacia.146 El segundo estudio comparó el tratamiento con 75 a 225 mg/día de venlafaxina de liberación prolongada contra placebo durante 8 semanas. Se observó una mejoría estadísticamente sostenida versus placebo a partir de la semana 2 en la escala de ICG de Severidad de la Enfermedad, en la semana 4 en el puntaje total de MADRS y HAM-D y a partir de la semana 3 en el ítem de estado depresivo de HAM-D.147

Desorden de Ansiedad Generalizada
La eficacia de Efexor® XR cápsulas como tratamiento para el Desorden de Ansiedad Generalizada (GAD) se estableció en dos estudios de 8 semanas, placebo controlados, dosis fija en pacientes ambulatorios que cumplían los criterios DSM-IV para GAD.

Un estudio que evaluó las dosis de Efexor® XR de 75, 150 y 225 mg/día y placebo, mostró que la dosis de 225 mg /día fue más efectiva que placebo en el puntaje total de la Escala de Evaluación de Hamilton para ansiedad (HAM-A), tanto en los ítems de ansiedad como de tensión del HAM-A, y en la escala de Impresión Global del Clínico (CGI). Aunque también hubo evidencia de superioridad sobre placebo para la dosis de 75 y 150 mg/día, estas dosis no fueron tan consistentemente efectivas como la dosis más alta.151 Un segundo estudio que evaluó las dosis Efexor® XR de 75 y 150 mg/día y placebo, mostró que ambas dosis fueron más efectivas que placebo en algunos de estos mismos resultados, sin embargo, la dosis de 75 mg/día fue más consistentemente efectiva que la de 150 mg/día152. No se estableció claramente una relación dosis-respuesta para la efectividad en GAD en el rango de dosis 75-225 mg/día utilizados en estos dos estudios.

Los dos estudios a largo plazo (6 meses de duración), uno con dosis de 37,5; 75 y 150 mg/día de venlafaxina liberación prolongada y el otro con dosis de 75 a 225 mg/día, demostraron que las dosis de 75 mg o superiores fueron más eficaces que el placebo según el puntaje total de HAM-A, los ítems de ansiedad y tensión de HAM-A y la escala de ICG después de un breve (semana 8) y prolongado (mes 6) período de 153,154,155,156

El examen del subgrupo de la población estudiada según sexo no reveló ninguna diferencia de sensibilidad sobre la base del sexo.

Trastorno de Pánico
Se estableció la eficacia de Efexor XR Cápsulas para el tratamiento del trastorno de pánico en dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes ambulatorios adultos que reunían los criterios del DSM-IV de trastorno de pánico, con o sin agorafobia. Los pacientes recibieron dosis fijas de 75 ó 150 mg/día en un estudio y de 75 ó 225 mg/día en el otro estudio.

La eficacia se evaluó de acuerdo con los resultados de tres variables: (1) porcentaje de pacientes con ausencia de sintomatología de ataques de pánico según la Escala de Pánico y Ansiedad Anticipatoria (PAAS – Panic and Anticipatory Anxiety Scale); (2)
variación media desde la visita basal hasta la visita final en el puntaje total de la Escala de Severidad del Trastorno de Pánico (PDSS – Panic Disorder Severity Scale) y (3) porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento (bastante mejorados o muy mejorados) según la escala de Impresiones Clínicas Globales (ICG) de Mejoría. En estos dos estudios, Efexor XR fue significativamente más efectivo que el placebo en las tres variables.

En los dos estudios de 12 semanas arriba mencionados, uno que evaluó dosis de 75 y 150 mg/día de Efexor XR y el otro que evaluó dosis de 75 y 225 mg/día de Efexor XR, se estableció la eficacia para cada dosis. No se pudo establecer con claridad una relación dosis/respuesta de la eficacia en pacientes con trastornos de pánico en estudios de dosis fijas.

El análisis de los subgrupos de la población estudiada no reveló ningún grado de respuesta diferencial en función del sexo. No se obtuvo suficiente información para determinar el efecto de la edad o la raza sobre el resultado de estos estudios.

En un estudio de mayor duración, los pacientes adultos ambulatorios con trastorno de pánico según los criterios de DSM-IV que habían respondido en la fase abierta de 12 semanas con Efexor XR (75 a 225 mg/día) fueron asignados al azar para continuar con la misma dosis de Efexor XR /75, 150 ó 225 mg) o para recibir placebo durante un período de observación de recaídas bajo condiciones doble ciegas. La respuesta durante la fase abierta se definió como ≤1 ataque de pánico con mayoría de síntomas por semana durante las últimas dos semanas de la fase abierta y un puntaje de 1 ( muy mejorado) o de 2 (bastante mejorado) en la escala de ICG de Mejoría. La recaída durante la fase doble ciega se definió como haber presentado 2 ó más ataques de pánico con mayoría de síntomas por semana durante dos semanas consecutivas o haber suspendido la medicación debido a pérdida de la eficacia según lo determinado por los investigadores durante el estudio. Los pacientes randomizados estuvieron en estado de respuesta durante un tiempo medio de 34 días antes de ser distribuidos al azar. En la fase randomizada después del período abierto de 12 semanas, los pacientes que recibieron tratamiento continuo con Efexor XR presentaron un lapso significativamente más prolongado hasta una recaída.

18. FARMACOCINETICA
Distribución
La concentración en estado de equilibrio de la venlafaxina y del metabolito O¬desmetilvenlafaxina en plasma se alcanza dentro de los 3 días del tratamiento con dosis múltiples de venlafaxina de liberación inmediata y ambos presentan una cinética lineal con niveles de dosificación entre 75 y 450 mg/día cuando son administrados cada 8 horas.159 La venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se unen en alrededor del 27% y 30%, respectivamente, a las proteínas plasmáticas.65,66
Debido a que esta unión es independiente de las concentraciones respectivas de hasta 2.215 y  500 ng/ml, tanto la venlafaxina como
O-desmetilvenlafaxina exhiben bajo potencial de generar interacciones farmacológicas significativas comprometiendo el desplazamiento de las drogas de los sitios de unión a las proteínas séricas. El volumen de distribución de la venlafaxina en estado de equilibrio es de 4,4±1,9 litros/Kg. después de la administración endovenosa.158

Absorción
La venlafaxina se absorbe bien y se metaboliza extensamente en el hígado. La O-desmetilvenlafaxina (ODV) es el único y principal metabolito activo. Los resultados de estudios de equilibrio de masa indican la absorción de como mínimo un 92% de una dosis oral única de venlafaxina de liberación inmediata157. La biodisponibilidad absoluta de venlafaxina es de 40% a 45% debido a metabolismo presistémico158. La administración de Efexor® XR (150 mg cada 24 hrs.) generalmente produjo Cmax menores (150 ng/ml para venlafaxina y 260 ng/ml para ODV) y Tmax más tardíos (5,5 hrs para venlafaxina y 9 hrs para ODV)137 que con las cápsulas de venlafaxina de liberación inmediata (las Cmax para liberación inmediata de 75 mg cada 12 hrs fueron 225 ng/ml para venlafaxina y 290 ng/ml para ODV; los Tmax fueron 2 hrs para venlafaxina y 3 hrs para ODV), la exposición tanto a venlafaxina como a ODV fue similar para los dos tratamientos, y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas fue levemente menor con la cápsula de Efexor® XR. Por lo tanto Efexor® XR proporciona una tasa de absorción más baja, pero la misma extensión de absorción comparado con la cápsula de liberación inmediata. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de venlafaxina ni la formación de su metabolito activo ODV136,137 La hora de administración (AM vs PM) no afecta la farmacocinética de venlafaxina ni de ODV de la cápsula de 75 mg de Efexor® XR

Metabolismo y Excreción
Después de su absorción, la venlafaxina experimenta un metabolismo presistémico extensivo a nivel hepático161.
El principal metabolito de la venlafaxina es la ODV, pero la venlafaxina también es metabolizada para formar N-desmetilvenlafaxina,
N,O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos de menor importancia. Estudios in vitro indican que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450.162, esto ha sido confirmado en un estudio clínico que muestra que los pacientes con bajos niveles de CYP2D6 (“bajos metabolizadores”) habían aumentado los niveles de venlafaxina y reducido los niveles de ODV comparado a las personas con CYP2D6 normal (“extensos metabolizadores”). Las diferencias entre los bajos y extensos metabolizadores de CYP2D6, sin embargo, no se espera que sean de importancia clínica porque la suma de venlafaxina y ODV es similar en los dos grupos y venlafaxina y ODV son farmacológicamente, aproximadamente equiactivos y equipotentes167. Aproximadamente un 87% de una dosis de venlafaxina se recupera en la orina dentro de 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV no conjugado (29%), ODV conjugado (26%) u otros metabolitos inactivos de menor importancia (27%)157. La eliminación renal de venlafaxina y sus metabolitos es la principal vía de excreción.

Efectos de las comidas
La presencia de alimentos no ejerce efectos significativos sobre la absorción de la venlafaxina o la formación del metabolito O-desmetilvenlafaxina.168,169 El horario de administración (mañana vs. noche) no alteró la farmacocinética de la venlafaxina ni de ODV luego de la administración de las cápsulas de 75 mg de Efexor XR.

Poblaciones especiales
Edad y sexo: Un análisis farmacocinético poblacional de 404 pacientes tratados con venlafaxina de liberación inmediata de dos estudios que involucraron tanto regímenes b.i.d. como t.i.d. mostraron que la dosis normalizada a través de los niveles plasmáticos ya sea de venlafaxina o de ODV no se alteraron por las diferencias de edad o de sexo145,146. En general no se requieren correcciones de las dosis para la edad o el sexo de un paciente (véase DOSIFICACION y ADMINISTRACION). Extensos/bajos metabolizadores: Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina fueron mayores en los bajos metabolizadores de CYP2D6 que en los metabolizadores extensos. Debido a que la exposición total (AUC) de venlafaxina y ODV fue similar en los grupos de bajos y extensos metabolizadores, sin embargo no se necesitan regímenes de dosificación diferentes de venlafaxina para estos dos grupos.

Enfermedad hepática
En algunos pacientes con cirrosis hepática (deterioro hepático moderado), la disposición farmacocinética tanto de venlafaxina como de ODV se alteró significativamente después de la administración oral de venlafaxina. En pacientes con compromiso hepático, el clearance plasmático medio de la venlafaxina y del O-desmetilvenlafaxina se reduce en aproximadamente un 30 a 33% y la vida media promedio de eliminación se prolonga al doble o más de la de los pacientes con función hepática normal.5 La vida media de eliminación de venlafaxina se prolongó en alrededor de 30% y el clearance disminuyó cerca de un 50% en pacientes cirróticos comparados con normales. La vida media de eliminación de ODV se prolongó alrededor de 60% y el clearance disminuyó cerca de 30% en pacientes cirróticos comparados con normales. Se notó un gran grado de variabilidad intersujetos. Tres pacientes con una cirrosis más severa tenían una mayor disminución substancial en el clearance de venlafaxina (cerca de 90%) comparado con sujetos normales. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis (véase DOSIFICACION y ADMINISTRACION).

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía oral y endovenosa en sujetos normales (n=21) y en sujetos con insuficiencia hepática Child-Pugh A (n=8) y Child-Pugh B (n=11) (leve y moderada, respectivamente). La biodisponibilidad oral se duplicó aproximadamente en los pacientes hepáticos en comparación con los sujetos normales. En los pacientes con disfunción hepática, la vida media de eliminación oral de la venlafaxina fue de aproximadamente el doble más prolongada y el clearance oral se redujo en más de la mitad en comparación con los sujetos normales. En los pacientes hepáticos, la vida media de eliminación oral del metabolito ODV se prolongó en alrededor del 40% mientras que el clearance oral del ODV fue similar al de los sujetos normales. Se observó un alto grado de variabilidad intersujeto.6,170

Enfermedad renal:
La vida media de eliminación de la venlafaxina y del O-desmetilvenlafaxina aumenta en función del grado de deterioro renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada el aumento es de aproximadamente 1,5 veces y en pacientes con enfermedad renal terminal, entre 2,5 y 3 veces.4 En los pacientes en diálisis, la vida media de eliminación de venlafaxina se prolongó alrededor de 180% y el clearance se redujo en cerca de 57% comparado a los sujetos normales. Similarmente, la vida media de eliminación de ODV se prolongó en alrededor de 40% aunque el clearance no se cambió en pacientes con deterioro renal (VFG = 10-70 ml/min) comparado con sujetos normales. En los pacientes en diálisis, la vida media de eliminación de ODV se prolongó cerca de 142% y el clearance se redujo alrededor de 56% comparado con los sujetos normales. Se notó un gran grado de variabilidad intersujetos. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis (véase Dosificación y administración).

19. DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD
Carcinogénesis
La venlafaxina se administró por vía oral a ratones durante 18 meses, en dosis de hasta 120 mg/kg/día, la cual fue 1,7 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2.173 La venlafaxina también se administró por vía oral a ratas durante 24 meses, en dosis de hasta 120 mg/kg/día174. En las ratas que recibieron la dosis de 120 mg/kg, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina en la autopsia eran 1 vez (ratas machos) y 6 veces (ratas hembras) mas elevada que las concentraciones plasmáticas de pacientes que recibieron la dosis humana máxima recomendada. Los niveles plasmáticos de la O-desmetilvenlafaxina eran menores en las ratas que en los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada. No se incrementaron los tumores por el tratamiento con venlafaxina en ratones o ratas.173,174

Mutagénesis
La venlafaxina y el mayor metabolito humano, la O-desmetilvenlafaxina (ODV) no fueron mutagénicos en un ensayo Ames de mutación invertida en bacterias Salmonella o en el ensayo de mutación genética en células ováricas de hámster chino / HGPRT. La venlafaxina tampoco fue mutagénico o clastogénico en el ensayo in vitro175,176 de transformación de células de ratón BALB/c-3T3, en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas, en cultivos de células ováricas de hámster chino, o en el ensayo de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de 177,178,179 La ODV no fue clastogénica en el ensayo in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino, pero produjo una respuesta clastogénica en el ensayo in vivo de aberración cromosómica en médula ósea de ratas.

Daño de la fertilidad
Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina en dosis orales de hasta 2 veces la dosis máxima 180 recomendada en humanos ajustada por mg/m2.

En un estudio en el que se sometió a ratas hembras y machos a una exposición al metabolito principal de la venlafaxina (ODV) de aproximadamente 2 a 3 veces la de la dosis humana de 225 mg/día, se observó fertilidad reducida.181 Se desconoce la importancia de este hallazgo en los seres humanos.182

EMBARAZO
Efectos teratogénicos – Embarazo Categoría C

La venlafaxina no causó malformaciones en la descendencia de ratas o conejas que recibieron dosis de hasta 2,5 veces (rata) o 4 veces (coneja) la dosis humana diaria máxima recomendada sobre la base de mg/m2. Sin embargo, en ratas, cuando la dosis comenzó durante el embarazo y continuó hasta el destete, hubo una disminución en el peso de los nacidos, un aumento en los nacidos muertos y un aumento en las muertes durante los primeros 5 días de lactancia. La causa de estas muertes no se conoce.
Estos efectos ocurrieron con 2,5 veces (mg/m2) la dosis máxima humana diaria. La dosis de efecto para la mortalidad de las ratas nacidas fue 0,25 veces la dosis humana sobre la base de mg/m2.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta humana, esta droga se debe usar en el embarazo sólo si se necesita claramente.

Trabajo de Parto y Parto
El efecto de la venlafaxina sobre el trabajo de parto y parto en humanos no se conoce.

20. CONSERVACION Y VIDA UTIL
Conservar a no más de 25°C.
Vida útil: Lo aprobado en el registro sanitario
Proteger de la luz las cápsulas de liberación prolongada de 37,5 mg de venlafaxina. Mantener el envase de venlafaxina bien cerrado

21 OTRA INFORMACION
La formulación de liberación prolongada de venlafaxina contiene esferoides que liberan la droga en el aparato digestivo en forma lenta. La porción insoluble de estos esferoides se elimina en las heces.

Acción Farmacológica
Inhibidor de la recaptación de serotonina
Ansiolítico
Antidepresivo
Principo Activo
VENLAFAXINA
Patologías
Depresión
Ansiedad
Observaciones
 
Laboratorio : WYETH INC. 
Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526 
Macul 
463 5600 
463 5710 
wychile@wyeth.com 
www.wyeth.com
   
 

 
.