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Producto : BERODUAL SOLUCION 
Descripción

composición

solución para inhalar 1 ml. (20 gotas) contiene:

fenoterol bromhidrato  0,5   mg.

bromuro de ipratropio  0,25 mg.

excipientes: cloruro de benzalconio, edetato disódico, cloruro de sodio, ácido clorhídrico


mecanismo de acción

berodual  contiene 2 sustancias con actividad broncodilatadora: el bromhidrato de fenoterol  y el bromuro de ipratropio.

el bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas que en estudios pre-clínicos inhibe los reflejos mediados por el vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, inhibiendo el incremento intracelular del gmpc causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico ubicado en la musculatura lisa bronquial [58].

la broncodilatación que se obtiene con la administración de bromuro de ipratropio es un efecto local y no sistémico.  en estudios controlados de pacientes con epoc se logran significativos incrementos de la función pulmonar ( aumentos del vef1 y del pef  > al 15% ) al cabo de 15 minutos, alcanzando un efecto máximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la broncodilatación hasta por 6 horas en la mayoría de los pacientes [59-62]. en estudios controlados de hasta 90 días de pacientes asmáticos se logran mejorías de la función pulmonar en el 40% de los pacientes (incremento del fev1 > 15%) [63,64].

las evidencias preclínicas y clínicas demuestran que no hay efecto deletéreo del uso del bromuro de ipratropio en la secreción mucosa de la vía aérea, clearance mucociliar [65-68] o en el intercambio gaseoso [69].


el bromhidrato de fenoterol es un agente simpáticomimético de acción directa sobre los receptores beta-2 adrenérgicos.  su administración en altas dosis estimula también los receptores beta-1.  la activación de los receptores  beta-2 provoca la activación de la enzima adenilciclasa mediante la estimulación de la proteína gs. el incremento resultante de ampc activa a la proteinkinasa a, la que fosforila a determinadas proteínas ubicadas en las fibras musculares lisas. todo esto conduce a la fosforilación de las cadenas livianas de la miosina, inhibición de la hidrólisis del fosfoinositida y la apertura de los canales de calcio activados por potasio.


de esta forma el fenoterol relaja la musculatura lisa bronquial y vascular, protegiendo contra los estímulos broncoconstrictores tales como histamina, metacolina, aire frío y la respuesta precoz de alergenos. luego de una administración de fenoterol se inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios y broncoconstrictivos de los mastocitos.



además  se ha demostrado un incremento del clearance mucociliar [70] luego de la administración de dosis altas de fenoterol.

altas concentraciones plasmáticas de fenoterol son capaces de inhibir la motilidad uterina [71] las cuales se logran con el uso de fenoterol oral o endovenoso. también en altas dosis se han observado efectos sobre el metabolismo: lipólisis, glicogenolisis, hiperglicemia [72] e hipokalemia ( que es causada por un incremento de la reabsorción de potasio por el músculo esquelético) [73]  . los efectos beta-adrenérgicos sobre la frecuencia cardiaca y  su contractibilidad son causados por la estimulación de receptores beta-2 ubicados en el corazón, y en dosis altas por la estimulación de receptores beta-1 cardiacos. . al igual que con otros agentes beta-adrenérgicos se han reportado prolongaciones del intervalo. para fenoterol estas fueron discretas y se observaron a dosis mayores a las recomendadas. la significancia clínica no ha sido establecida [74].


el tremor es el efecto sistémico mas frecuentemente observado con el uso de los beta-agonistas y a diferencia de lo que ocurre con la fibra muscular lisa, están sujetos al desarrollo de tolerancia [74].


en estudios clínicos el fenoterol ha demostrado ser altamente eficaz en el control del broncoespasmo [75-78]. previene la broncoconstricción generada por varios estímulos [79] tales como ejercicio [80-82], aire frío y la respuesta precoz a alergenos [83].


el uso de estos dos ingredientes activos dilata los bronquios por dos mecanismos farmacológicos distintos. de manera que ambas sustancias complementa la acción de la otra y permite un amplio uso terapéutico en el campo de las alteraciones broncopulmonares asociados a obstrucción del tracto respiratorio. este efecto complementario es tal que permite disminuir la proporción de beta-adrenérgico requerido para obtener el efecto broncodilatador deseado, con un mínimo de reacciones adversas [22].


en estudios con número adecuado de pacientes con asma [85] y con epoc [86], se ha demostrado una mayor eficacia de berodual comparado con sus componentes por separado [87-90].

berodual es rápidamente efectivo en la broncoconstricción aguda y por lo tanto es adecuado para el tratamiento de ataques de asma agudo [91,92].



indicaciones

berodual está indicado en la prevención y tratamiento de la obstrucción bronquial reversible como asma bronquial y bronquitis crónica con o sin enfisema [1]. 

en los pacientes asmáticos se debe considerar la terapia concomitante con antiinflamatorios [2] y  también en pacientes con eboc que responden a esteroides [3,11].


contraindicaciones

berodual está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a bromhidrato de fenoterol [10] o a sustancias similares a la atropina o a cualquier excipiente del producto. berodual está contraindicado además en pacientes con cardiomiopatía obstructiva [9] y taquiarritmia [10].



efectos secundarios [220-236]

un ligero temblor distal de extremidades (tremor), inquietud  y sequedad de boca son los efectos colaterales más frecuentes.

 pueden ocurrir taquicardia, aumento de la frecuencia cardiaca y palpitaciones.

ocasionalmente pueden presentarse reacciones locales como sequedad bucal o irritación de la mucosa faríngea y tos.

se han reportado alteraciones de la motilidad gastrointestinal (vómitos, constipación, diarrea) y retención urinaria, aunque son reversibles.

pueden ocurrir efectos colaterales a nivel ocular (incluyendo alteraciones de la acomodación visual y glaucoma, ver precauciones). reacciones cutáneas o de tipo alérgico como rash cutáneo, angioedema de la lengua, labios y cara, urticaria, laringoespasmo y reacciones anafilácticas han sido reportadas.

tal como ocurre con otros beta-agonistas pueden presentarse náusea, vómitos, sudoración, debilidad, mialgia y calambres musculares [55]. en raros casos se ha reportado hipotensión diastólica, hipertensión sistólica, arritmias particularmente después de dosis altas, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular e isquemia miocárdica [237].

se han reportado algunos casos de trastornos psicológicos con productos que contienen beta-agonistas [56,57].

como ocurre con otros broncodilatadores en aerosol, en algunas ocasiones se ha observado tos y en casos excepcionales broncoconstricción paradójica [53,54].



precauciones

pacientes  con crisis respiratorias agudas que no respondan a dosis recomendadas de berodual deberán consultar inmediatamente al médico u hospital más cercano.


en caso de uso prolongado:

en pacientes con asma bronquial [2] o con epoc leve [3,11] se recomienda un uso según demanda (p.r.n) en lugar de un uso regular.

en tales pacientes la adición o el incremento de terapia con corticoesteroides para controlar la inflamación de la vía aérea debe ser considerada para prevenir el deterioro del control de la  enfermedad.


la necesidad de incrementar la dosis de berodual u otro beta-agonista sugiere una disminución en el control de la enfermedad [12]. si la condición se deteriora es inapropiado y riesgoso el simplemente incrementar las dosis de beta-agonista más allá de las dosis recomendadas [12]. en esta situación el paciente debe ser reevaluado y adecuar la dosis de corticoesteroide, para evitar el deterioro de la enfermedad [13].


en las siguientes condiciones debe hacerse un minucioso análisis del balance riesgo/ beneficio del uso de berodual, especialmente si se requiere del uso de dosis altas:

paciente diabético no bien  controlado [14],  infarto de miocardio reciente, trastornos cardiovasculares graves [15], hipertiroidismo, feocromocitoma [16].

pueden ocurrir efectos cardiovasculares con medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo berodual. existe alguna evidencia de datos de post-marketing y de la literature publicada de ka rara ocurrencia de isquemia miocárdica asociada a beta-agonistas. los pacientes con enfermedad  cardiovascular severa de base (e.g.enfermedad isquémica cardíaca, arritmia o insuficencia cardíaca severa) que reciben berodual, deben saber que deben acudir al médico si sienten dolor al pecho u optros síntomas de deterioro de su enfermedad cardíaca. se debe prestar atención a  síntomas como disnea y dolor al pecho, dado a que pueden ser de origin tanto cardíaco como respiratorio [237]


puede ocurrir reducción del potasio sérico potencialmente grave secundario al tratamiento con beta2-agonistas [17].


. berodual debe ser usado con precaución e pacientes con predisposición a glaucoma de ángulo estrecho [19,20], o con hiperplasia prostática [21] o con obstrucción del cuello vesical [18].


existen reportes aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho y dolor ocular) al rociar ipratropio solo o combinado con algún beta-2 agonista directamente a los ojos [19,20]. los pacientes deben ser instruidos respecto de la correcta aplicación de berodual.

dolor ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloridas, asociados a congestión de la conjuntiva y edema de cornea consecuencia de congestión, son signos de glaucoma de ángulo estrecho. de presentarse alguna combinación de estos síntomas, se debe iniciar el tratamiento con gotas mióticas y se debe consultar al especialista en forma inmediata.

pacientes con fibrosis quística pueden estar más predispuestos a alteraciones de la motilidad gastrointestinal [21].


pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad tras la administración de berodual, como se ha visto en raros casos de urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo, edema orofaríngeo y anafilaxias.



interacciones

los derivados de las xantinas [24], anticolinérgicos, y otros ß-adrenérgicos [22,23] pueden potenciar su efecto broncodilatador.

la administración simultánea de beta-bloqueadores,  de anticolionérgicos de disponibilidad sistémica y derivados de la xantina (teofilina) [25] pueden aumentar las reacciones adversas.

los beta-agonistas inducen hipokalemia que puede ser incrementada por el uso concomitante de xantinas, corticoesteroides y diuréticos [27-29], situación que se debe considerar especialmente en pacientes severamente obstruidos.

la hipokalemia incrementa la susceptibilidad a las arritmias en pacientes que reciben digoxina. adicionalmente la hipoxia puede agravar los efectos de la hipokalemia en el ritmo cardíaco [30] por lo que se recomienda el monitoreo del potasio sérico.

los beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en los pacientes que han sido tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa [31] y antidepresivos tricíclicos [32], ya que se incrementa la acción de los beta-adrenérgicos.

la inhalación de anestésicos halogenados tales como halotano, tricloroetileno y enflurano pueden incrementar los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas [33].


embarazo y lactancia:

estudios pre-clínicos combinados con la experiencia en humanos disponibles no han mostrado evidencias de problemas durante el embarazo con el uso de fenoterol [34-40] o del ipratropio [41-51] durante este período. sin embargo las precauciones habituales para el uso de medicamentos durante el embarazo deben aplicarse, especialmente durante el primer trimestre.  el efecto tocolítico de fenoterol debe considerarse [52] en el tercer trimestre.


estudios pre-clínicos demostraron que el fenoterol se excreta a la leche materna, se desconoce si el bromuro de ipratropio es excretado también. si bien las bases cuaternarias pueden pasar a la leche, es muy poco probable que cantidades importantes lleguen al lactante, especialmente al ser administrado vía aerosol. en todo caso, dada la escasa absorción intestinal del ipratropio no es de esperar un efecto broncodilatador en el lactante.



sobredosificación


generalmente se manifiestan los efectos provocados por el fenoterol:

los síntomas esperados por sobre estimulación beta-adrenérgica son principalmente taquicardia, palpitaciones, tremor, hipertensión, hipotensión, sensación de opresión precordial, dolor anginoso, arritmias.

los síntomas esperados por sobre estimulación con bromuro de ipratropio (como sequedad bucal y alteración de la acomodación visual) son leves dado a que la disponibilidad sistémica del ipratropio inhalado es muy baja.  .


tratamiento,

administración de sedantes, tranquilizantes y en casos severos terapia intensiva.

bloqueadores beta de preferencia beta 1 selectivos son adecuados como antídoto específico, sin embargo, puede ocurrir un aumento en la obstrucción bronquial y que debe ser considerada de forma de adecuar la dosis cuidadosamente en pacientes con asma o epoc para evitar el riesgo de precipitar un broncoespasmo severo que puede ser fatal.



farmacocinética


luego de la inhalación con aerosol de dosis medida solo el 16% de la dosis se deposita en el tracto respiratorio [93]. la porción remanente es deglutida.

los principios activos (bromhidrato de fenoterol y bromuro de ipratropio) son absorbidos rápidamente desde el tracto respiratorio. la concentración plasmática máxima se alcanza sólo en minutos tras ola inhalación [94]. no existe evidencia que haga suponer que la farmacocinética de estos componentes combinados se diferencia de la de cada componente por separado.

fenoterol:

la parte deglutida es metabolizada a conjugados sulfatados. la biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es baja (aprox 1,5%) [95].tras la administración endovenosa se observan tres fases, donde la vida media terminal fue de aproximadamente 3 horas. fenoterol y sus conjugados son rápidamente excretados vía renal (clearance: 267 ml/min). alrededor del 40% de la droga se une a proteínas [216]. el fenoterol no metabolizado puede atravesar lentamente la placenta y también entrar a la leche materna.


ipratropio:

la absorción del ipratropio deglutido es muy baja y su biodisponibilidad también es baja (aprox 2%). tras la administración endovenosa se observa una marcada disminución bifásica en el plasma. la vida media de la fase de eliminación terminal es de alrededor de 1,6 horas [96]. cerca del 40% es eliminado por la orina (0.9l/min) y el 60% por metabolismo hepático. los metabolitos eliminados en la orina se unen muy débilmente a los receptores muscarínicos [97]. 46% del principio activo se elimina vía renal tras al administración endovenosa, 4,4% - 13,1% tras la inhalación desde aerosol de dosis medida se elimina sin metabolizar en la orina [217-219]. la droga circulante se une escasamente (menos del 20%) a las proteínas plasmáticas [98,99]. el ion ipratropio no cruza la barrera hemato-encefálica y no se sabe si cruza la barrera placentaria.



toxicología

en estudios de toxicidad aguda con berodual en un rango de 1: 2,5  ( ipratropio : fenoterol ) en ratones y ratas, usando las vías oral, endovenosa e inhalatoria los valores de ld50 revelaron bajos índices de toxicidad  [ 104-106]. estos estuvieron determinados más por el componente ipratropio [ 107-114] que por el fenoterol [ 115-123], sin evidencias de potenciación.


la administración endovenosa de berodual a perros [124] , vía inhalatoria a ratas [ 125] y a perros [126] durante 4 semanas, en concentraciones  varios cientos de veces superiores a las dosis recomendadas en humanos, solo mostraron efectos tóxicos menores. solo 1 perro tratado con las más altas dosis vía endovenosa ( 84 mcg/kg/día)  mostró un daño miocárdico ventricular izquierdo.

otro estudio de 13 semanas en ratas [127] y en perros [128] no mostró ningún cambio toxicológico distinto a los esperados proporcionalmente para  cada droga por separado.

los efectos sistémicos relacionados a cada sustancia están bien documentados para el fenoterol [ 129-153] y para el ipratropio [ 154-173], sin evidencias de potenciación.

la administración de berodual a ratas [44,45] y conejos no demostró efectos teratogénicos. tampoco se demostrado teratogénesis con la administración de ipratropio solo [ 44-54, 174-179], ni con la administración de dosis extremadamente altas ( tóxicas) de fenoterol [37-43, 180-193].

estudios in-vitro y in-vivo revelaron que ni el fenoterol [194-204] ni el ipratropio [205-210] poseen potencial mutagénico.

estudios de carcinogénesis  luego de 2 años de inhalación de fenoterol en dosis de hasta 2 mg/kg/día  en ratas [211] y administraciones orales de ipratropio a ratones y ratas  hasta de 6 mg/kg/día no revelaron ningún cambio patológico [ 212,213].

la administración oral de dosis extremadamente altas de fenoterol ( 25 mg/kg/día) , mostró la aparición de leiomioma uterino en ratones [ 214] y de leiomioma mesovarico en ratas [215]; lo que puede ser explicado por el efecto farmacológico de los beta-2 adrenérgicos sobre la musculatura uterina [216,217].

estudios epidemiológicos en humanos revelan que no existe ninguna  indicación del desarrollo de tumores en pacientes sometidos a condiciones terapéuticas [ 218,219]


posología

las dosis deben adaptarse a los requerimientos individuales. a menos que se prescriba lo contrario se recomiendan las siguientes dosis [1,4].

  

episodios de asma agudo:

berodual solución para nebulizar está especialmente formulado para controlar la crisis de broncoespasmo agudo, en la siguiente posología :


adultos y adolescentes:

1 ml.     (20 gotas) es suficiente  para una mejoría de los síntomas [5].

2,5 ml. (50 gotas) en casos graves [6].

máximo 4 ml.  (80 gotas) en casos muy graves bajo estricta supervisión médica .


escolares (6- 14 años):

0,5 - 1 ml.  (10-20 gotas) son en general suficientes [9].

2 ml.          (40 gotas) en casos graves

máximo 3 ml. (60 gotas) en casos especialmente graves bajo estricta supervisión médica.


preescolares (< de 6 años o menos de 22 kg de peso corporal ):

0,5 ml. (10 gotas) por 3 veces al día.

  

la solución para inhalación es sólo  para inhalación con los dispositivos adecuados y no debe ser administrada por vía oral.

  

tratamiento intermitente y permanente

adultos y adolescentes: en caso de ser necesario repetir las dosis, use 1- 2 ml. (20-40 gotas) en cada administración hasta cuatro veces al día. 

en casos de broncoespasmos menos graves o al estar con ventilación asistida, se recomienda una dosis más baja de 0,5 ml. (10 gotas).


escolares (< 14 años)     0,5 a 1 ml. (10-20 gotas) cada 6 horas.

los pacientes deben tener la supervisión médica durante el tratamiento.

las dosis recomendadas deben ser diluidas en solución fisiológica, a un volumen final de 3 o 4 ml.

la inhalación debe realizarse durante 6-7 minutos, desechando cualquier resto de la solución, ya que se altera la osmolaridad y el ph de la solución.

se recomienda seguir las instrucciones de uso del fabricante del nebulizador para los cuidados, mantención y limpieza necesarios.


una vez abierto el frasco-gotario, la solución se mantiene estable y activa durante 6 meses.

berodual solución puede ser usado en electronebulizadores, así como aparatos respiradores mecánicos y otros tipos de nebulizadores como bennett, bird, etc.

si se dispone de suministro de oxígeno, lo mejor es suministrar la solución con un caudal de 6 a 8 litros por minuto.



presentación

frasco-gotario de 20 ml. con solución para nebulizar.


Acción Farmacológica
Antiasmático (B2 Adrenérgico + Anticolinérgicos)
Principo Activo
Bromohidrato de fenoterol
Bromuro de ipratropio
Patologías
Bronquitis
Asma bronquial
Observaciones
 
Laboratorio : BOEHRINGER INGELHEIM LTDA. 
General del Canto 421 P.6 
Providencia 
2640000 
2640010 
webmaster@scl.boehringer-ingelheim.com 
www.boehringer-ingelheim.com
   
 

 
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