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Producto : ELIGARD 
Descripción
COMPOSICION
Cada jeringa reconstituida dispensa:

leuprolida acetato                                     

75:25 poli (dl-láctido-co-glicolido)         

n-metil-2-pirrolidona                                  

22,5 mg

158,6 mg

193,9 mg

CLASIFICACION FARMACOLÓGICA Y/O TERAPÉUTICA
Agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina

ACCION (FARMACOLOGIA Y/O TERAPEUTICA A LOS MODOS DE ACCIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL HOMBRE
Leuprolida acetato es un análogo nonapéptido sintético de hormona liberadora de gonadotropina de ocurrencia natural (GnRH o LH-RH) que en administración continua, inhibe la secreción de gonadotropina pituitaria y suprime la esteroido-génesis testicular y ovárica. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural. El nombre químico es 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L.arginil-N-etil-L-prolinamida acetato.

Leuprolida Acetato, es un agonista LH-RH que actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando es administrada continuamente en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en humanos indican que después de un estimulo inicial, la administración crónica de Leuprolida Acetato resulta en una supresión de la esteroideogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible al discontinuarse la terapia con la droga. En humanos la administración de Leuprolida Acetato resulta en un aumento inicial de los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculo – estimulante (FSH), conducente a un aumento transitorio de los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidro testosterona en hombres y de estrona y estradiol en mujeres pre-menopáusicas); sin embargo la administración continua de Leuprolida Acetato produce niveles disminuidos de LH y FSH.

En hombres la testosterona esta reducida por debajo del umbral de castración (< 50 ng/dL). Estas reducciónes ocurren en el termino de dos a cuatro semanas post-iniciación del tratamiento. Los estudios a largo plazo demuestran que la continuación de la terapia mantiene la testosterona por debajo del nivel de castración durante hasta siete años y presumiblemente en forma indefinida. Leuprolida acetato no es activo cuando es dado por vía oral. Leuprolida acetato 7,5 mg es una formulación polimérica estéril de leuprolida acetato para inyección subcutánea. Está diseñada para liberar 7,5 mg de leuprolida una proporción controlada durante un período terapéutico de un meses.

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA) Absorción: La farmacocinética/fármaco dinamia observada durante tres inyecciónes una vez al mes en veinte pacientes con carcinoma de próstata es presentado en la figura uno.

Figura 1 – respuesta farmacocinética / farmacodinámica (N=20) Leuprolida 7,5 mg. Pacientes dosificados inicialmente y a los meses 1 y 2 . Las concentraciones medias de Leuprolida en suero después de una inyección inicial se elevaron a 25,3 ng/mL a las 4-8 horas (Cmax) post-inyección. Después del aumento inicial posterior a cada inyección, las concentraciones en suero continuaron relativamente constantes (0.28 – 1.67 ng/mL) no hubo evidencia de acumulación significativa durante el dosaje repetido. Después de la primera dosis de Leuprolida 7,5 mg las concentraciones medias de testosterona en suero aumentaron en forma transitoria después se redujeron por debajo del umbral de castración (< 50 mg/dL) en el plazo de tres semanas. El tratamiento mensual continuo mantuvo la supresión de testosterona a nivel de castración durante todo el estudio. No hubo interrupción de las concentraciones de testosterona por encima del umbral de castración (> 50 mg/dL) que ocurrió en cualquier momento durante el estudio una vez lograda la supresión de castración. Distribución: El volumen de distribución medio de estado constante de Leuprolida después de la administración intravenosa de bolo a voluntarios sanos de sexo masculino fue de 27 L. La combinación in vitro con proteínas plasmáticas humanas oscilo desde 43% a 49%. Metabolismo: En voluntarios sanos de sexo masculino, un bolo de 1 mg de Leuprolida en administración iv. reveló que la excreción sistémica media fue de 8.34 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas basado en un modelo de dos compartimentos.
Excreción: No se realizo ningún estudio de excreción de Leuprolida una vez al mes 7,5 mg.

Poblaciones especiales: Geriatría: La mayoría (70%) de los 128 pacientes estudiados en estos ensayos clínicos fueron mayores a 70 años. Pediatría: No se ha establecido la seguridad y efectividad de Leuprolida 7,5 mg, una vez al mes en pacientes pediátricos (ver contraindicaciones). Raza: En los pacientes estudiados (26 blancos, 2 hispánicos) las concentraciones medias de Leuprolida en suero fueron similares. Insuficiencia renal y hepática: No se ha determinado la farmacocinética de Leuprolida 7,5 mg en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Interacciones droga-droga: No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con Leuprolida 7,5 mg. Leuprolida acetato 22,5 mg es una formulación polimérica estéril de leuprolida acetato para inyección subcutánea. Está diseñada para liberar 7,5 mg de leuprolida una proporción controlada durante un período terapéutico de un meses.
Absorción. La farmacocinética/farmacodinamia observadas durante 2 inyecciones cada 3 meses (leuprolida acetato 22.5 mg) en 22 pacientes con carcinoma prostático avanzado es presentado en la Fig.1. Las concentraciones medias de leuprolida sérica se elevaron a 127 ng/mL y 107 ng/mL a aproximadamente 5 horas después de la inyección primera y segunda, respectivamente. Después del aumento inicial después de cada inyección, las concentraciones de leuprolida en suero continuaron relativamente constantes (0.2 – 2.0 ng/mL). No hubo evidencia de significativa acumulación durante dosajes repetidos. Durante la administración crónica de leuprolida acetato 22.5 mg no se han observado concentraciones detectables de leuprolida en plasma, pero los niveles de testosterona fueron mantenidos a nivel de castración.
Figura 1 – Perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de leuprolida acetato 22,5 mg mostrando niveles séricos de leuprolida y testosterona después de 2 dosis subcutáneas consecutivas administrado en el día base inicial y el 3er. mes (día 89) en pacientes con cáncer de próstata avanzado (n = 22).
Distribución. El volumen de distribución medio de estado constante de leuprolida después de la administración bolo intravenosa a voluntarios sanos de sexo masculino fue de 27 L. La combinación in vitro con proteínas de plasma humano oscilaron entre 43% a 49%.
Metabolismo. En voluntarios sanos de sexo masculino, un bolo de 1g de leuprolida administrada por vía i.v. reveló que la excreción sistémica media fue de 8.34 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas basada en un modelo de dos compartimentos. No se realizó ningún estudio de metabolismo de droga con leuprolida acetato 22.5 mg. Con la administración de diferentes formulaciones de acetato de leuprolida, el principal metabolito de leuprolida acetato es un metabolito pentapéptido (M-1). Excreción. No se realizó un estudio de excreción de droga con leuprolida acetato 22.5 mg
Poblaciones especiales Geriátricas: La mayoría (71%) de los 117 pacientes estudiados en el ensayo clínico tenían edades de 70 años y mayores.
 Pediátricas: No se ha establecido la seguridad y efectividad de leuprolida acetato 22.5 en pacientes pediátricos (ver Contraindicaciones).
Raza: En los pacientes estudiados (19 blancos, 4 negros, 2 hispánicos) las concentraciones medias de leuprolida en suero fueron similares. Insuficiencia renal y hepática: No se ha determinado la farmacocinética de leuprolida acetato 22.5 mg en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Interacciones droga-droga: No se realizaron estudios farmacocinéticos droga-droga con leuprolida acetato 22.5 mg.

INDICACIONES Y USOS CLINICOS:
Leuprolida acetato inyectable liofilizado 7,5 mg - 22,5 mg está indicado para el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS:
1. Leuprolida acetato 7,5 mg y 22.5 mg está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH, análogos agonistas a GnRH o cualquiera de los componentes de leuprolida acetato 22.5 mg. En la literatura se ha informado sobre reacciones anafilácticas a análogos agonistas de GnRH o a GnRH sintéticos.
2. Leuprolida acetato 7,5 mg y 22.5 mg está contraindicado en mujeres y en pacientes pediátricos, no siendo estudiado en mujeres o niños. Más aún, leuprolida acetato puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se observaron importantes anormalidades fetales en conejos, pero no en ratas después de la administración de leuprolida acetato durante la gestación. Hubo aumento de la mortalidad fetal y pesos fetales reducidos en ratas y conejos. Los efectos de mortalidad fetal son consecuencias esperadas de las alteraciones de los niveles hormonales producidos por esta droga. Existe la posibilidad que puede producirse aborto espontáneo.

Advertencias: Leuprolida acetato 7,5 mg y 22.5 mg, al igual que otros agonistas LH-RH produce un incremento transitorio de las concentraciones de testosterona en suero durante la primera semana de tratamiento. Los pacientes pueden experimentar empoeoramiento de los síntomas o un inicio de nuevos signos y síntomas durante las primeras pocas semanas de tratamiento, incluso dolor óseo, neuropatía, hematuria u obstrucción de la salida vesical. Casos aislados de obstrucción ureteral y/o compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a la parálisis con complicaciones fatales o sin ellas, han sido observadas en el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de próstata usando agonistas LH-RH. (VER precauciones). Si se desarrolla compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, se debe instituir el tratamiento estándar de estas complicaciones.

INTERACCIONES: Interacciones de Droga. ver Farmacocinética. Interacciones droga/ Tests de laboratorio. La terapia con leuprolida acetato resulta en supresión del sistema pituitario-gonadal. Los resultados de las pruebas diagnósticas de las gonadotróficas y de la función gonadal conducidas durante y después de la terapia de leuprolida pueden estar afectadas. Carcinogénesis, mutagénesis y Alteraciones en la Fertilidad. Estudios de carcinogenicidad fueron realizados con acetato de leuprolida en ratas y ratones. En ratas se observó un incremento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna, observándose adenomas benignos de pituitaria a los 24 meses cuando la droga fue administrada por vía subcutánea en altas dosis diarias (0.6 a 4 mg/kg). Hubo un incremento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células islotes del páncreas en animales femeninos y de adenomas de célula intersticial testicular en los masculinos (máxima incidencia en el grupo de dosis baja): En ratones no se observaron tumores inducidos por leuprolida acetato, o anormalidades pituitarias con una dosis tan alta como 760 mg/kg durante dos años. Los pacientes han sido tratados con dosis tan altas como 20 mg/día, sin anormalidades demostrables de la pituitaria. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con leuprolida acetato 7,5 mg y 22,5 mg. Se realizaron estudios de mutagenicidad con Leuprolida acetato empleando sistemas bacterianos y de mamíferos y con Leuprolida acetato 7,5 mg y 22,5 mg en sistemas bacterianos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico. Embarazo, efectos teratogénicos. Embarazo categoría X (ver contraindicaciones). Uso Pediátrico. Leuprolida acetato 7,5 mg y 22,5 mg está contraindicado en pacientes pediátricos y tampoco fue estudiado en niños (ver contraindicaciones).

PRECAUCIONES EN EL USO: Generales. Los pacientes con lesiones vertebrales metastáticas y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser estrechamente observados durante las primeras pocas semanas de terapia (ver Advertencias).

Pruebas de laboratorio. La respuesta a leuprolida acetato debe ser controlada por medición de las concentraciones en suero de testosterona y antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron por encima de la línea base durante la primera semana, declinando después a niveles de línea base para el final de la segunda semana.
Comúnmente los niveles de castración fueron alcanzados, por lo común, en el plazo de 2 a 4 semanas y una vez alcanzados fueron mantenidos durante la duración del tratamiento. Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodología de la valoración. Es aconsejable estar informado sobre el tipo y precisión de la valoración de la metodología de la valoración para tomar decisiones clínicas y terapéuticas apropiadas.

REACCIONES ADVERSAS: Leuprolida acetato 7,5 mg La seguridad de ELIGARD es evaluada en ocho hombres quirúrgicamente castrados y ciento veinte pacientes con cáncer prostático avanzado en dos ensayos clínicos. ELIGARD 7,5 mg como otro análogos LH-RH produjeron un incremento transitorio de las concentraciones séricas de testosterona durante las primeras dos semanas de tratamiento. Por lo tanto las potenciales exacerbaciones de signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento son de preocupación en pacientes con metástasis vertebrales y/o obstrucción urinaria y/o hematuria. Si estas condiciones se agravan puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver Advertencias y Precauciones) En el ensayo sobre eficacia clínica arriba descripto, el incremento transitorio en las concentraciones de testosterona sérica no estaba asociado con una exacerbación de los síntomas de la enfermedad. Los hechos locales adversos informados después de la inyección de Leuprolida 7,5 mg fueron típicos de aquellos frecuentemente asociados con productos similares inyectados subcutáneamente. En total se administraron 716 inyecciones de Leuprolida 7,5 mg y se informo sobre sensación uriente transitoria después de 248 (34,6 %) siendo informados las mayoría de estos hechos (84 %) como leves se reportó dolor en el 4,3% de los pacientes con la inyección (18.3% de los pacientes) y que fue de naturaleza leve y de duración mediana. El eritema fue reportado en (2,6%) de inyecciones (12,5% de los pacientes) como leve. Estos eventos fueron reportados como medianos y resueltos unos dos días después de la inyección .Prurito, induración, y ulceraciones fueron demostradas en el 1,4%,0,4%, y el 0,1% de las inyecciones estudiadas respectivamente. Estos efectos adversos localizados no fueron recurrentes a lo largo del tiempo. Ningún paciente discontinuó la terapia debido a un efecto adverso en el sitio de la inyección. Los siguientes efectos adversos sistémicos posible o probablemente relacionados con hechos adversos ocurrieron durante un ensayo clínico de hasta 6 meses de tratamiento, y fueron informados en > 2 % de los pacientes (tabla 1 y 2). Tabla 1 – Incidencia (%) de hechos adversos sistémicos posible o probablemente relacionados, informados por > 2% de los pacientes (n = 120) tratados con leuprolida acetato 7,5 mg durante hasta seis meses en el estudio AGL9904.

sistema corporal

hechos adversos

número

porcentaje

cuerpo en su totalidad


cardiovascular

génito-urinario

digestivo

malestar y fatiga.

aturdimiento

rubores/sudoración  *

atrofia testicular *

gastroenteritis/colitis

21

4

68

6

3

17,5%

3,3%

56,7%

5,0%

2,5%


Tabla 2 – Incidencia (%) de hechos adversos sistémicos posibles o probablemente relacionados, informados por > 2% de los pacientes quirúrgicamente castrados (n = 8) tratados con una dosis única de leuprolida acetato 7,5 mg en el estudio AGL 9802.

sistema corporal

hechos adversos

número

porcentaje

cardiovascular

rubores/sudoración

2

25,0%


Además los siguientes hechos adversos sistémicos, posible o probablemente relacionados fueron informados por <2% de los pacientes que usaron leuprolida acetato 7,5 mg, en estudios.

General: Sudoración, insomnio, sincope.
Gastrointestinal: Flatulencia, constipación.
Hematológica: Disminución del recuento celular de hematíes, hematocrito y hemoglobina.
Metabólico: Aumento ponderal.
Músculo-esquelético: Temblor, dolor dorsal, dolor articular.
Nervioso: Trastornos del olfato y del gusto, depresión, vértigo.
Piel: Alopecia.
Urogenital: Dolor testicular, impotencia*, libido disminuída*, ginecomastía, sensibilidad de las mamas. * Consecuencias farmacológicas esperadas de la supresión de testosterona. En las poblaciones de pacientes estudiados, se informó sobre un total de 86 pacientes con rubor / sudoración como hechos adversos en 70 casos. De estos, 71 hechos (83%) fueron leves; 14 (16%) fueron moderados, 1 (1%) fue severo. Cambios de la densidad osea: Se ha informado sobre densidad ósea reducida en la literatura médica en hombres sometidos a orquiectomía o los que habían sido tratados con un análogo agonista de LH-RH. Se puede anticipar que los períodos prolongados de castración médica en hombres tendrá efectos sobre la densidad ósea. Leuprolida acetato 22,5 mg Se evaluó la seguridad de ELIGARD 22.5 mg en 117 pacientes con cáncer prostático avanzado. ELIGARD 22.5 mg al igual que otros análogos LH-RH produjo un aumento transitorio de las concentraciones séricas de testosterona durante las primeras dos semanas de testosterona. Por ello las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento son preocupantes para los pacientes con metástasis vertebrales y/o obstrucción urinaria o hemturia. Si estas condiciones son agravadas, pueden conducir a problemas neurológicos tales como debilidad y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver Advertencias y Precauciones). En el estudio AGL9909, 117 pacientes fueron medicados con ELIGARD 22.5 mg cada tres meses durante hasta 6 meses; los lugares de inyección fueron estrechamente controlados. En total, 230 inyecciones de ELIGARD 22,5mg fueron administradas. Se informó sobre sensación uriente/punzante después de 50 inyecciones (21.7%) con la mayoría (86%) de estos hechos informados como leves. Se informó sobre dolor después del 3.5% de inyecciones de estudio (6.0% de los pacientes) y fue informado por lo general como de duración breve y de intensidad leve. Se informó sobre eritema después de 2 inyecciones (0.9% de la inyecciones en estudio, 1,7% de los pacientes). Uno de los informes caracterizaron el eritema como leve y se resolvió en 7 días. El otro fue moderado y se resolvió al cabo de 15 días. Ningún paciente experimentó eritema con múltiples inyecciones. Se informó sobre magulladuras después de 4 inyecciones (1.7% de las inyecciones de estudio, 3.4% de los pacientes). Prurito leve fue informado después de la aplicación de 1 inyección; 3.4% de pacientes). Se informó sobre prurito leve después de 1 inyección (0.4% de inyecciones de estudio, 0.9% de los pacientes). Estos hechos adversos localizados no recurrieron durante el tiempo. Ningún paciente discontinuó la terapia debido a un hecho adverso en el lugar de la inyección. Los siguientes hechos adversos sistémicos posible o probablemente relacionados durante los ensayos clínicos de hasta seis meses de tratamiento con leuprolida acetato 22,5 mg fueron informados en > 2% de los pacientes (Tabla 1). A menudo es difícil la determinación de la causalidad en presentes durante los ensayos de hasta 6 meses de tratamiento con leuprolida acetato 22.5 mg, y fueron informados en > 2% de los pacientes (Tabla 1).

tabla 1 -  incidencia (%) de  hechos adversos sistémicos posible o probablemente relacionados informados por > 2% de los pacientes (n = 117) presentes durante los ensayos de hasta 6 meses de tratamiento con leuprolida acetato 22.5 mg, y fueron informados en > 2% de los pacientes (tabla 1). 

sistema corporal

hecho adverso

número     

porcentaje

trastornos vasculares.

cuerpo en su totalidad

genito-urinario

gastro-intestinal

piel y tejido  subcutáneo

músculo-esquelético   

rubores, sudoración *

fatiga

frecuencia urinaria

nauseas

prurito

artralgia

66

7

3

4

3

4

56,4%

6,0%

2,6%

3,4%

2,6%

3,4%


Además los siguientes hechos adversos sistémicos, posible o probablemente relacionados fueron informados por <2% de los pacientes que usaron leuprolida acetato 22.5 mg en el estudio clínico.

gastrointestinal

general

renal 


reproductivo


piel

vascular

dispepsia.

rigores, debilidad, letargo.

dificultades de micción, dolor por micción, escasa emisión de orina, espasmo vesical, sangre en orina y retención urinaria.

sensibilidad de las mamas*, atrofia testicular*, dolor testicular*, ginecomastia*, impotencia*.

pegajosa, sudoración nocturna* , aumento sudoración*.

hipertensión, hipotensión.



*Consecuencia farmacológica esperada de la supresión de testosterona. En la población de pacientes estudiados, se informaron un total de 84 hechos de rubores/sudoración en 66 pacientes. De éstos, 73 hechos (87%) fueron descriptos como leves: 11 (13%) como moderados; ninguno fue severo. Cambios de la densidad ósea: Se ha informado sobre densidad ósea reducida en la literatura médica en hombres, que habían tenido una orquiectomía o los que habían sido tratados con análogo agonista LH-RH. Se puede anticipar que largos períodos de castración médica en hombres tendrá efectos sobre la densidad ósea.

SINTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS:
En ensayos clínicos usando inyecciones subcutáneas diarias de leuprolida acetato en pacientes con cáncer de próstata, dosis tan altas como 20 mg/día durante hasta 2 años, no causaron ningún efecto adverso que difiera de los observados con una dosis de 1 mg/día. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION (POSOLOGIA):
Leuprolida acetato 7,5 mg. La dosis recomendada es de una inyección por mes. La inyección contiene 7,5 mg de Acetato de Leuprolida incorporado en una formulación de polímero.
Es administrado por vía subcutánea y proporciona liberación continua de Leuprolida durante un mes. Una vez mezclado leuprolida acetato 7,5 mg debe ser descartado sino es usado en el plazo de 30 minutos. Al igual que con otras drogas administradas por inyección subcutánea, el sitio de inyección debe variar periódicamente.
La dosis recomendada de leuprolida acetato 22.5 mg es una inyección cada tres meses. La inyección libera 22.5 mg de acetato de leuprolida en una formulación polímera. Es administrada por vía subcutánea y proporciona liberación continua de leuprolida durante 3 meses. Una vez mezclado, leuprolida acetato 22.5 mg debe ser descartado si no es administrado en el plazo de 30 minutos.
Como ocurre con otras drogas administradas por inyección subcutánea, el lugar de inyección debe ser variado periódicamente

PRESENTACION:

Leuprolida acetato 22,5 se presenta en un juego de implementos, de un solo uso. El juego consiste en un sistema para mezclado de 2 jeringas, una aguja de media pulgada, calibre 20, un sobre de silicona con material desecante para el control de la humedad, un folleto en el envase para la constitución y los procedimientos de administración.
Cada jeringa es envasada en forma individual. Una contiene el Sistema ATRIGEL y la otra contiene leuprolida acetato. Cuando han sido re-constituídas. Leuprolida acetato 22,5 mg es administrado como una sola dosis.

Acción Farmacológica
Agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina
Principo Activo
acetato de leuprolide
Patologías
Cáncer Prostático
Observaciones
 
Laboratorio : TECNOFARMA S. A. 
Las Violetas 2169 
Providencia 
5949201 
274 9942 
tecnofar@tecnofarma.cl 
www.tecnofarma.cl
   
 

 
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