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Producto : Eloxatin solución inyectable concentrada para infusión Oxaliplatino 5 mg/ml 
Descripción

1.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada ml de solución inyectable concentrada para infusión contiene: Oxaliplatino......5 mg Agua para inyectables c.s.
10 ml de solución concentrada para infusión contiene 50 mg Oxaliplatino
20 ml de solución concentrada para infusión contiene 100 mg Oxaliplatino

2. FORMA FARMACEUTICA Solución inyectable concentrada para infusión, libre de partículas en suspensión

3. DATOS CLINICOS
3.1 Indicaciones terapéuticas.

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para: 
*Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras resección completa del tumor primario.
*Tratamiento del carcinoma avanzado de colon o recto.

3.2Posología y forma de administración
Posología
SOLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m2 por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).
La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del carcinoma avanzado de colon o recto es de 85 mg/m2 por vía intravenosa y repetida cada dos semanas. La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (véase “Advertencias y precauciones especiales de uso”).

Oxaliplatino debe ser administrado siempre antes de las fluoropirimidinas.
Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% con el fin de obtener una concentración superior a 0,2 mg/ml.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usa 5-fluorouracilo en bolo y perfusión continua.

Poblaciones de Riesgo:
 Insuficiencia renal:
Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver “contraindicaciones”).
En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver “Advertencias y precauciones especiales de uso”).No es necesario ajuste especial de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

Insuficiencia hepática:
Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de oxaliplatino en el subconjunto de pacientes con anomalías en la función hepática. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

Ancianos:

No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración
El oxaliplatino se administra en infusión intravenosa. La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación. El oxaliplatino, diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración superior a 0,2 mg/ml, se prefundirá bien por vía venosa central, o por vía venosa periférica, durante 2 a 6 horas. La perfusión de oxaliplatino siempre debe preceder a la de 5-fluorouracilo. En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.
 
Instrucciones de uso:
Oxaliplatino debe ser diluido antes de usarlo. Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para la dilución de la solución concentrada para infusión. (Ver: Instrucciones de uso/ manipulación y eliminación).

3.3 Contraindicaciones
Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:
- tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino,
- son mujeres en período de lactancia, o embarazo
- tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por nivel de neutrófilos basales<2 x 109 /l y/o recuento de plaquetas < 100 x 109 /l,
- tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes del primer ciclo,
- presenten insuficiencia renal severa (clearence de creatinina < 30 ml/min).

3.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

Embarazo ver sección 3.6
Debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con insuficiencia renal moderada, la administración debe considerarse solamente después de la evaluación acuciosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se iniciará un tratamiento sintomático adecuado. La re-administración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos con toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y, después periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver “Reacciones adversas”), durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino será función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico), ó a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).
- Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).
-Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.
- Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de sufrir síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales pueden llegar a persistir más de 3 años después de finalizar el tratamiento adyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (véase “reacciones adversas”).

La presencia de diarrea /vómitos severos puede provocar íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal, deshidratación, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo. Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5 x 109 /l ó plaquetas < 50 x 109 /l) la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/ vómitos, mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente a su médico tratante para un adecuado manejo. Si aparece mucositis/ estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis/ estomatitis en grado 1 ó menos y/o hasta que el valor de neutrófilos sea ≥ 1,5 x 109 /l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea grado 4(OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos <1,0 x 109 /l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 109 /l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico), ó a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante), adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, infiltrados pulmonares crepitantes o radiológicos, se debe suspender el tratamiento con oxaliplatino hasta que exámenes posteriores permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver “ reacciones adversas”).

En caso de resultados anormales de pruebas de función hepática o hipertensión portal que no resulta obviamente de metástasis hepática, se debe considerar casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por droga.

3.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2 inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición de 5-fluorouracilo.

3.6 Embarazo y lactancia
Embarazo

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas.
Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal y/o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente no es recomendado durante el embarazo, y debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento de éste.
Al igual que con otros agentes citotóxicos, se deben tomar medidas anticonceptivas efectivas en pacientes potencialmente fértiles antes de comenzar quimioterapia con oxaliplatino.

Lactancia No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

3.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existen datos.

3.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves con la asociación de oxaliplatino y 5- FU/AF que en el caso de 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento adyuvante (que han incluido a 416 y 1.108 pacientes respectivamente en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5-FU/AF) y de los datos post- comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante al siguiente convención: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, ≤1/10), poco frecuente (>1/1.000, ≤1/100), raro (>1/10.000, ≤1/1.000), muy raro (≤1/10.000), incluyendo casos aislados.

Al final de la tabla hay más datos. 

reacciones adversas clasificadas según la clasificación por órganos

muy frecuentes  

frecuentes

poco frecuentes

raros  

muy raro

 

trastornos en el punto de aplicación

reacción en el punto de

inyección+






+se han reportado reacciones en el sitio de inyección incluyendo dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis.

la extravasación puede también provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones, incluyendo necrosis, sobre todo cuando el oxaliplatino es infundido a través de una vena periférica (véase "advertencias y precauciones especiales de empleo").


trastornos del sistema nervioso autónomo



   

rubor




organismo den su totalidad - trastornos generales.*



fiebre+++, rigidez, (temblores), fatiga, alergia-reacción alérgica ++

astenia, dolor, aumento de peso (tratamiento adyuvante).


dolor toráxico,

pérdida de peso (tratamiento del cáncer metastático)

reacciones anafilácticas +


trombocitopenia

inmunoalérgica,

anemia hemolítica



+++ fiebre, ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutropenia febril), o posiblemente de origen inmunitario

++reacciones alérgicas como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis

+ reacciones anafilácticas incluyen broncoespasmo, sensación de dolor torácico, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.


trastornos del sistema nervioso central y periférico


neuropatía sensorial

periférica, cefalea, alteración sensorial

mareos, neuritis motora, meningismo

 

disartria

 


     

muy frecuentes

frecuentes

poco frecuentes

raros

muy raros

trastornos del aparato digestivo*

diarrea,náuseas,vómitos,

estomatitis/mucositis,

dolor abdominal, estreñimiento,

anorexia

trastornos hepáticos

elevación de la actividad de transaminasas y fosfatasa alcalinas leve a moderada.

dispepsia,

reflujo gastroesofágico,

hipo.

ileo paralítico,

obstrucción intestinal.

colitis incluyendo diarrea debida a clostridium difficile.

trastornos hepato biliares

sindrome de obstrucción hepática sinusoidal, también llamado enfermedad veno oclusiva del hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con tal trastorno hepático, incluyendo peliosis, hiperpliasa nodular regenerativa, fibrosis perisinusoidal e hipertensión portal.

trastornos metabólicos y nutricionales


deshidratación

acidosis metabólica


trastornos músculo esqueléticos y tejido conectivo

dolor dorsal. en caso de ocurrencia de esta reacción, hemólisis, que ha sido informada rara vez, debe investigarse.

artralgia, dolor óseo.



trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación

epistaxis

hemorragia sin especificar, hematuria,

tromboflebitis profunda , embolia pulmonar, hemorragia rectal.



trastornos psiquiátricos


depresión, insomnio

nerviosismo


trastornos en los mecanismos de resistencia

infección




trastornos del sistema respiratorio

disnea, tos

rinitis, infección de las vías respiratorias altas.


neumopatía intersticial, fibrosis pulmonar.**

trastornos de piel y anexos

trastorno cutáneo, alopecia

exfoliación cutánea (p. ej., síndrome manos-pié), exantema eritematoso, exantema, aumento de la sudoración,

trastornos de las uñas.



sentidos especiales, otros trastornos

disgeusia


ototoxicidad

sordera

trastornos del aparato urinario


disuria, frecuencia de micción anómala.


pérdida transitoria de agudeza visual,

alteraciones del campo visual, neuritis óptica.


anomalías de laboratorio


hematológicas*

anemia, neutropenia, trombocitopenia leucopenia, linfopenia.


  

bioquímica

aumento de fosfatasa alcalina,

aumento de bilirrubina, anomalías glicéricas,

aumento de la ldh, hipokalemia,

aumento de enzimas hepáticas (sgpt/alat, sgot/asat) anomalías de la natremia.

hematológicas*

neutropenia febril  /  sepsis nneutropénica (ej., neutropenia grado 3.4 e infecciones documentadas) .


bioquímica

aumento de creatinina.




*véase la sección detallada que figura más adelante.

**ver sección advertencias y precauciones especiales de uso.



toxicidad hematológica

incidencia por paciente (%) y por grado.

oxaliplatino y  5- fu / af 

85/ mg/m2

cada dos semanas

tratamiento del cáncer metastásico

tratamiento adyuvante

  

  

todos los grados

  

  

  

gr.3

  

  

  

gr.4

  

  

todos los grados

  

  

  

gr.3

  

  

  

gr.4

anemia

82.2

3

<1

75.6

0.7

0.1

neutropenia

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

trombocitopenia

71.6

4

<1

77.4

1.5

0.2

neutropenia febril

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

sepsis neutropénica

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4



toxicidad digestiva

incidencia por paciente (%) y por grado.

oxaliplatino y  5- fu / af 

85/ mg/m2

cada dos semanas

tratamiento del cáncer metastásico

tratamiento adyuvante

  

  

todos los grados

  

  

  

gr.3

  

  

  

gr.4

  

  

todos los grados

  

  

  

gr.3

  

  

  

gr.4

nauseas

69.9

8

<1

73.7

4.8

0.3

diarrea

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

vómitos

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

mucositis/estomatitis

39.9

4

<1

42.1

2.8

0.1


  
Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea / vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver: Precauciones especiales).

Sistema Nervioso:
La toxicidad neurológica de oxaliplatino es dosis-limitante. Se trata, en esencia de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente son reversibles entre los ciclos de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, a un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (véase “Advertencias y precauciones especiales de uso”).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de movimientos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m2 (10 ciclos), es de alrededor de 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (véase “datos preclínicos de seguridad”). Estos síntomas usualmente se desarrollan al término de la 2-hora de infusión con oxaliplatino o dentro de pocas horas de la administración, ceden espontáneamente dentro de las horas o días siguientes, y frecuentemente reaparecen en ciclos posteriores. Pueden precipitarse o exacerbarse tras exposición a bajas temperaturas u objetos fríos. Usualmente pueden manifestarse como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia. Síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. (ocurre en 1 – 2% de los pacientes), y se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia o disnea, sensación de sofoco, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (sin cianosis o hipoxia), o de laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancia). Otros síntomas observados ocasionalmente, son principalmente disfunción del nervio craneal que puede estar asociado, o también ocurrir en forma aislada con ptosis palpebral, diplopia, afonía/ disfonía /dificultad para hablar a veces descrita como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua, disartria, a veces descrita como afasia, neuralgia del trigémino/ dolor facial/ dolor ocular, disminución de la agudeza visual, trastornos en el campo visual. Además se ha observado los siguientes síntomas: espasmo de mandíbula/ espasmos musculares/ contracciones musculares involuntarias/ temblor muscular/ mioclonus/ coordinación anormal/ forma de caminar anormal/ ataxia/ trastornos del equilibrio, sensación de presión en el pecho o tórax /tensión/ malestar/ dolor. Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos raros como disartria, pérdida de reflejos tendíneos profundos y signo de Lhermittes. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:
 Incidencia por paciente (%) y por grado.


tratamiento del cáncer

metastático



tratamiento adyuvante


oxaliplatino y 5-fu/af

 85 mg/m2


cada dos semanas.

todos los

grados

gr. 3

gr. 4

todos los

grados

gr. 3

gr. 4

reacciones alergicas

alergia

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6


3.9 Sobredosis
No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para los otros tipos de toxicidad.
 
4. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
4.1 Propiedades farmacodinámicas.

AGENTE CITOSTATICO.
(L: Fármacos anticancerosos – agentes inmunosupresores – platino). Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamino- kN,kN] [etanodioato(2-)-kO1 ,kO2 platino]. El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acción sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo. Los estudios acerca del mecanismo del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotranformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que conducen a una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorectal metastásico, la eficacia de oxaliplatino (85 mg/m2 administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF), queda reflejada en 3 estudios clínicos:

*EFC2962, estudio de fase III randomizado con 2 brazos comparativos, de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210), frente a la combinación de oxaliplatino con (5-FU/AF) (FOLFOX4, N=210), en tratamiento de primera línea.

*El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres grupos de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo (N=275), o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271), en 821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF.

*Finalmente, el estudio EFC 2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5-FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC 2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX 4 frente a LV5FU2

tasa de respuesta, %(ic 95%)

análisis  itt  con  examen  radiológico

independiente.

lv5fu2

folfox4

oxaliplatino

monoterapia

tratamiento de primera línea

efc2962

evaluación de la respuesta cada 8 semanas.

22

(16-27)




valor p = 0,0001

49

(42-46)

np*

pacientes tratados  previamente 

efc4584

(resistentes a cpt-11 + 5-fu/af)

evaluación de la respuesta cada 6 semanas

0,7

(0,0-2,7)




valor p = 0,0001

11,1

(7,6-15.5)

1,1

(0,2-3,2)

pacientes tratados  previamente 

efc2964

(resistentes a 5-fu/af)

evaluación de la respuesta cada 12 semanas

np*

23

(13-36)

np*

* NP: No procede.

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempo hasta la progresión (THP) FOLFOX 4 frente a LV5FU2

mediana de slp/thp, meses (ic 95%)

análisis  itt  con  examen  radiológico

independiente.

lv5fu2

folfox4

oxaliplatino

monoterapia

tratamiento de primera línea

efc2962 (slp

6,0

(5,5-6,5)



valor p log-rank = 0,0003

8,2

(7,2-8,8)

np*

pacientes tratados  previamente 

efc4584 (thp)

(resistentes a cpt-11 + 5-fu/af)

2,6

(1,8-2,9)



valor p log-rank < 0,0001

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

pacientes tratados  previamente 

efc2964

(resistentes a 5-fu/af)

np*

5,1

(3,1-5,7)

np*

* NP: No procede.

Mediana de la supervivencia global (SG) con
FOLFOX 4 frente a LV5FU2

mediana de sg, meses (ic 95%)

análisis itt.

lv5fu2

folfox4

oxaliplatino

monoterapia

tratamiento de primera línea

efc2962 

14,7

(13,0-18,2)


valor p log-rank = 0,12

16.2

(14,7-18,2)

np*

pacientes tratados  previamente 

efc4584

(resistentes a cpt-11 + 5-fu/af

8,8

(7,3-9,3)


valor p log-rank < 0,09

9,9

(9,1-10,5)

8,1

(7,2-8,7)

pacientes tratados  previamente

efc2964

(resistentes a 5-fu/af)

np*

10,8

(9,3-12,8)

np*

NP: No procede

En paciente previamente tratados (EFC4584), y que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-UF/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p= 0,0033).

En los pacientes no tratados previamente (EFC2962), no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313), incluyó a 2.246 pacientes (889 en estadio II/B2 de Dukes y 1.347 en estadio III/C de Dukes), que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675), o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global.

grupo de tratamiento

lv5fu2

folfox4

porcentaje  de  supervivencia  libre  de  enfermedad  a

los 3 años (ic 95%)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

razón de riesgos (ic 95%)

0,76

(0,64-0,89)



prueba log-rank estratificada

p=0,0008


mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el estadio de la enfermedad.

estadio del paciente  

estadio ii

(b2 de dukes)

estadio ii

(c de dukes)

grupo de tratamiento

lv5fu2            folfox4  

lv5fu2                          folfox4

porcentaje  de  supervivencia  libre  de

enfermedad a los 3 años 

(ic 95%)

84,3                    87,4

(84,3-90,5)         (80,9-87,7)

65,8                    72,8

(69,4-76,2)           (62,2-69,5)

razón de riesgos (ic 95%)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

prueba de log-rank estratificada

p=0,151

p=0,002

* Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años.

Supervivencia global (análisis ITT):
En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Dukes), fueron del 92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01), y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Dukes) (razón de riesgos = 0,87) para folfox4 y LV5FU2 respectivamente.

4.2 Propiedades farmacocinéticas
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada 3 semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de Estimación de los Parámetros Farmacocinéticos del Platino en Ultrafiltrado tras dosis múltiples de Oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada tres semanas.

dosis

cmax


ug/ml

auc0-48


ug h/ml

auc


ug h/ml

t1/2α


h

t1/2β


h

t1/2γ


h

vss


l

cl


l/h

85 mg/m2


media 

de

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 mg/m2


media 

de

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Los valores medios de AUC0-48, y Cmax se calcularon en el ciclo 3  (85 mg/m2) , o en el ciclo 5 (130 mg/m2).
Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.
Los valores de Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental.
t1/2α, t1/2β y t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultra filtrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2, cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.
La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja. In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450. Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de dos horas.
La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un clearence principalmente en las primeras 48 horas tras administración.

En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó el descenso significativo en el aclaración de 17,6 ± 2,18 l//h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 1 a 241 ± 36,1 1. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el clearence de platino.

4.3 Datos preclínicos de seguridad
Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros, y/o monos), en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el corazón solo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no solo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m2), fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con Oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje- dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios cardinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

5. DATOS FARMACÉUTICOS.
5.1 Lista de excipientes.
Agua para inyectables.

5.2 Incompatibilidades.
NO UTILIZAR en asociación con fármacos alcalinos o soluciones (en particular 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente).

NO DILUIR para perfusión con solución salina.

NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver apartado 5.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido folínico).

NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

5.3 Período de validez.
Medicamento acondicionado para la venta:
3 años.

Luego de la dilución en glucosa 5% se ha demostrado que la estabilidad química y física, es de 24 horas a +2°C y +8°C. Desde un punto de vista microbiológico, la preparación para perfusión debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

5.4 Precauciones especiales de conservación.
Mantener el frasco ampolla en su envase original, protegido de la luz. No congelar

5.5 Tipo de envase
Frasco ampolla de vidrio incoloro tipo I, de o 10 o 20 ml con tapón elsotomero bromobutilo.

5.6 Instrucciones de uso/ manipulación.
Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de Manipulación.
La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área. El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos. Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado. Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos. Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Ver más adelante la sección “Eliminación de residuos”. Si el oxaliplatino concentrado, o la solución para infusión, entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua. Si el oxaliplatino concentrado, la solución para infusión, entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración.
NUNCA utilizar equipo de inyección que contenga aluminio.
NUNCA administrar sin diluir.
NUNCA diluir para infusión con suero fisiológico.
NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión otros medicamentos (en particular el 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente).

Oxaliplatino puede ser administrado concomitantemente con una perfusión de ácido folínico utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección. Los medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico debe ser diluido utilizando soluciones de perfusión isotónicas tales como solución de glucosa al 5% pero NO utilizar soluciones de cloruro de sodio o soluciones alcalinas.

Limpiar la vía después de la administración de oxaliplatino.

UTILIZAR SOLO los disolventes recomendados (ver más adelante).

Solución concentrada para infusión:
Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.
El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debe eliminarse.

Dilución antes de la perfusión:
Retirar la cantidad necesaria de concentrado desde el vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de oxaliplatino no inferior a 0,2 mg/ml.
Administrar por infusión intravenosa. Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas. ISP May06 13
 
El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse. NUNCA utilizar soluciones de cloruro de sodio para la dilución.
Perfusión: La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino diluido en 250 ml ó 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se prefundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.
Eliminación de residuos: Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos. 
 
Venta bajo receta médica

Acción Farmacológica
Agente citostático
Antineoplásico
Principo Activo
OXALIPLATINO
Patologías
Cáncer
Observaciones
 
Laboratorio : SANOFI - AVENTIS DE CHILE S.A. 
AV. ANDRES BELLO 2711 PISO 12 
LAS CONDES 
3667000 
3667083 
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