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Producto : CAELYX 
Descripción
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un ml de Caelix contiene 2 mg de doxorubicina clorhidrato en una formulación liposomal pegilada. Caelix en formulación liposomal, es doxorubicina clorhidrato encapsulada en liposomas con metoxipolietilenglicol (MPEG) unido a su superficie.
Este proceso se denomina pegilación y evita que los liposomas sean detectados por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo cual aumenta el tiempo de permanencia en sangre.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. La suspensión es estéril, translúcida y roja.
 
4. DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas
 Caelyx está indicado:

- Cáncer de mama metastático en mujeres a quienes se consideraría administrar una antraciclina.
- Cáncer metastático de la mama en mujeres en quienes ha fracasado un tratamiento que contiene un taxano.
- Para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en mujeres en las que ha fallado un régimen de quimioterapia de primera línea conteniendo platino.
 - En combinación con bortezomib para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que no hayan recibido previamente bortezomib han recibido al menos una terapia previa.
- Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi (SK) asociado con SIDA en pacientes con recuentos bajos de CD4 (menor que 200 linfocitos CD4/mm cúbicos ) y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral. Caelix se puede utilizar como quimioterapia sistématica de primera línea, o como quimioterapia de segunda línea en pacientes con SK-SIDA cuya enfermedad haya progresado con, o no toleren, la quimioterapia sistématica de combinación previa que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes ; un alcaloide de vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina).

Posología y forma de administración
Caelix sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo titulado especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Cáncer de mama/Cáncer de ovario:
Caelix se administra poe vía intravenosa a dosis de 50 mg/m cuadrados una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.
Para dosis < 90 mg: diluir Caelix en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml).
Para dosis > 90 mg: diluir Caelix en 500 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml).
Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se administra a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusiones de Caelix se pueden administrar durante un periodo de 60 minutos. En aquellos pacientes que experimenten una reacción a la perfusión, el método de perfusión se deberá modificar de la siguiente manera:
- El 5% de la dosis total se deberá prefundir lentamente durante los primeros 15 minutos.Si se tolera sin reacción, la tasa de perfusión se puede entonces doblar durante los siguientes 15 minutos.
Si se tolera, la perfusión se puede entonces completar durante la siguiente hora hasta un tiempo de perfusión total de 90 minutos.

Mieloma Múltiple: Caelix se administra a la dosis de 30 mg/m2 el día 4 del tratamiento de 3 semanas con bortezomib como una infusión de una hora de duración, inmediatamente posterior a la infusión de bortezomib.El tratamiento con bortezomib consiste en 1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas. La dosis debe repetirse mientras el paciente responda satisfactoriamente al medicamento y lo tolere. Para dosis < a 90 mg: diluya Caelix en 250 ml de glucosa al 5% (50 mg/ml) para infusión. Para dosis > 90 mg: diluya Caelix en 500 ml de glucosa al 5% (50 mg/ml) para infusión.
El catéter intravenoso y el equipo de administración deben ser lavados con solución de glucosa al 5% entre la administración de los productos medicinales. El día 4 de la dosificación de ambos productos pueden demorarse hasta 48 horas si resulta médicamente necesario.Las dosis de bortezomib deben administrarse con intervalos de alo menos 72 horas.
La primera infusión de Caelix debe administrarse durante 90 minutos en la siguiente forma:
- 10 ml durante los primeros 10 minutos.
- 20 ml durante los siguientes 10 minutos.
- 40 ml durante los siguientes 10 minutos.
- Luego,completar el remanente de la infusión durante un período total de 90 min.

La infusión puede administrarse por una vena periférica o por un catéter central.

SK asociado con SIDA

Caelix se administra por vía intravenosa a 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de tiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni el incremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica. La dosis de Caelix se diluye en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50mg/ml) y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos.

Para todos los pacientes:
Si el paciente experimenta signos o síntomas precoces de reacción a la perfusión (ver epígrafes 4.4 y 4.8), interrumpir inmediatamente la perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado (antihistamínico y/o corticosteroide de corta acción) y reanudar a una velocidad más lenta. No administrar Caelyx en forma de inyección en bolus o en solución sin diluir. Se recomienda que el gotero de Caelix se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml) para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación.
La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica.
No utilizar filtros en la línea de perfusión. No se debe administrar Caelix por vía intramuscular o subcutánea (ver epígrafe 6.6).
Para manejar acontecimientos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomastitis o toxicidad hematológica, la dosis puede reducirse o espaciarse. En las tablas que se muestran a continuación se proporcionan las normas de modificación de la dosis de Caelix en función de estos efectos adversos.
El grado de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de Toxicidad Común del Nacional Cancer Institute (CTC-NCI).

Las tablas para EPP (Tabla 1) y estomastitis (Tabla 2) proporcionan la pauta seguida para los ajustes de dosis en ensayos clínicos en el tratamiento del cancér de mama o de ovario (modificación del ciclo de tratamiento recomendado de 4 semanas): si estas toxicidades se producen en pacientes con SK asociado con SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 2 a 3 semanas se puede modificar de una forma similar.

La tabla para la toxicidad hematológica (Tabla 3) proporciona la pauta seguida para el ajuste de dosis en ensayos clínicos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o de ovario solamente. El ajuste de dosis en pacientes con SK-SIDA se describe en el epígrafe 4.8.

NORMAS PARA LA MODIFICACION DE LA DOSIS DE CAELYX

tabla 1.   eritrodisestesia palmo - plantar


semana después a la dosis previa de caelyx

grado de toxicidad en la valoración actual

semana 4

semana 5

semana 6

grado 1

(eritema leve, tumefacción o descamación que no interfiera con las actividades diarias)

volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutanéa de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutanéa de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

disminuir la dosis en un 25% ; volver al intervalo de 4 semanas.

grado 2

(eritema, descamación o tumefacción que interfiera, pero que no imposibilite las actividades físicas normales ; pequeñas ampollas o ulceraciones de menos de 2 cm. de diámetro)

esperar una semana adicional.

esperar una semana adicional

disminuir la dosis en un 25% ; volver al intervalo de 4 semanas

grado 3

(aparición de ampollas, ulceración o tumefacción que interfiera al caminar o con las actividades diarias normales; no poder llevar la ropa habitual)

esperar una semana adicional.

esperar una semana adicional.

disminuir la dosis en un 25% ; volver al intervalo de 4 semanas.

grado 3

(aparición de ampollas, ulceración o tumefacción que interfiera al caminar o con las actividades diarias normales; no poder llevar la ropa  habitual)

esperar una semana adicional

esperar una semana adicional

retirada del tratamiento del paciente.

grado 4

(proceso difuso o local que cause complicaciones infecciosas o postración u hospitalización)

esperar una semana adicional

esperar una semana adicional

retirada del tratamiento del paciente.



tabla 2. estomatitis



semana después a la dosis previa de caelyx

grado de toxicidad en la valoración actual.

semana 4

semana 5

semana 6

grado 1

(úlceras indoloras, eritema o inflamación leve)

volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado estomatitis de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional.

volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado estomatitis de grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

disminuir la dosis en un 25% ; volver al intervalo de 4 semanas o retirada del tratamiento del paciente a juicio del médico.

grado 2

(eritema doloroso, edema o úlceras, pero puede comer)

esperar una semana adicional.

esperar una semana adicional.

disminuir la dosis en un 25% ; volver al intervalo de 4 semanas o retirada del tratamiento del paciente a juicio del médico.

grado 3

(eritema doloroso, edema o úlceras, pero no puede comer)

esperar una semana adicional

esperar una semana adicional

retirada del tratamiento del paciente.

grado 4

(requiere mantenimiento parenteral o enteral)

esperar una semana adicional

esperar una semana adicional

retirada del tratamiento del paciente

tabla 3. toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos absoluto o plaquetas) - manejo de pacientes con cáncer de mama o de ovario.

grado

recuento de neutrófilos absoluto

plaquetas

modificaciòn

grado 1

1.500 - 1.900

75.000 - 150.000

reanudar el tratamiento sin reducción de dosis.

grado 2

1.000 - < 1.500

50.000- < 75.000

esperar hasta que el recuento de neutrófilos absoluto > 1.500 y las plaquetas > 75.000; volver a administrar la dosis sin reducción de dosis.

grado 3

500 - < 1.000

25.000 - < 50.000

esperar hasta que el recuento de neutrófilos absoluto > 1.500 y las plaquetas > 75.000; volver a administrar la dosis sin reducción de dosis

grado 4

< 500

< 25.000

esperar hasta que el recuento de neutrófilos absoluto > 1.500 y las plaquetas > 75.000; disminuir la dosis si en un 25% o continuar la dosis completa con la ayuda  de factor de crecimiento.

Para aquellos pacientes con mieloma múltiple tratados con la combinación de Caelyx y bortezomib que presenten eritema palmo plantar o estomatitis, la dosis de Caelyx debe modificarse como se describe en la tabla 1 y 2, respectivamente. Para información más detallada en la dosificación de bortezomib y ajuste de dosis, vea el SPC para bortezomib.

tabla 4. ajuste de las dosis para caelyx + bortezomib en terapia combinada en pacientes con mieloma múltiple.


status del paciente

caelyx

bortezomib

fiebre > 38º c y

anc < 1,000/mm3

no dosificar en este ciclo si antes del día 4; si posterior al día 4 reducir la próxima dosis e un 25%.

reducir la próxima dosis en un 25%.

en cualquier día de la administración del medicamento luego del día 1 de cada ciclo:

recuento plaquetario < 25,000/mm3

hemoglobina < 8 g/dl

anc < 500/mm3

no dosificar en este ciclo si antes del día 4; si después del día 4, reducir la próxima dosis en un 25% en los ciclos siguientes si se debe reducir el bortezomib debido a la toxicidad hematológica*.

no dosificar; si 2 o más dosis no se administran en un ciclo, reducir las dosis en un 25% en los ciclos siguientes.

grado 3 ó 4 de toxicidad no hematológica relacionada con el medicamento.

no dosificar hasta que se haya recuperado hasta el grado < 2 y reducir la dosis en un 25% en aquellas posteriores.

no dosificar hasta que se haya recuperado hasta grado < 2 y reducir las dosis posteriores.

dolor neuropático o neuropatía periférica.

no es necesario hacer ajustes de dosis.

ver el spc para bortezomib.

*Para mayor información sobre dosificación y ajuste de dosis de bortezomib, ver el SPC para bortezomib.

Pacientes con insuficiencia hepática:

La farmacocinética de Caelyx determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Caelyx en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse e base a la experiencia de los programas de ensayo clínico en mama y ovario de la siguiente forma: si al hincar la terapia la bilirrubina se encuentra entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25%. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, poe ejemplo, si se reduce e un 25% en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en el ciclo 2; si se reduce en un 50% en la primera dosis, aumentar hasta el 75% de la dosis completa en el ciclo 2, la dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera.
Caelyx se puede administrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de Caelyx, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina .

Pacientes con insuficiencia renal:
Como la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis.
Los datos de farmacocinética poblacional ( en el intervalo de aclaración de creatinina ensayado de 30 – 156 ml/min) demuestran que el aclaración de Caelyx no se ve influenciado por la función renal. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con aclaración de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con SK-SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con Caelyx en pacientes que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Caelyx.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada. Caelyx no está recomendado en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21 – 75 años ) no altera significativamente la farmacocinética de Caelyx. 4.3

Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No debe utilizarse Caelyx para tratar SK-SIDA que puede ser tratado eficazmente con terapia local o interferón-alfa sistémico.
 
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad cardiaca:
Se recomienda que todos los pacientes que reciban Caelyx sean monitorizados de forma rutinaria con ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con Caelyx. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardiaca. Si se produce este cambio, deberá considerarse la prueba más definitiva de daño miocárdico por antraciclinas, esto es, la biopsia endomiocárdica.

Métodos más específicos que el ECG para la evaluación y monitorización de las funciones cardíacas son la medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o preferiblemente mediante ventriculofrafía isotópica (FEVI).
Estos métodos deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento con Caelyx y deben repetirse periódicamente durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de Caelyx que exceda de una dosis de antraciclina acumulada de por vida de 450 mg/m2.
 
Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización de la función cardiaca durante el tratamiento con antraciclina se realizarán e el siguiente orden: monitorización del ECG, medida de la fracción e eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica posible daño cardiaco asociado al tratamiento con Caelyx se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de daño miocárdico.

En los pacientes con enfermedad cardiaca que requiera tratamiento, sólo se administrará Caelyx cuando el beneficio supere e riesgo para el paciente.

Proceder con precaución con los pacientes con insuficiencia cardiaca que reciban Caelyx.

Siempre que se sospeche una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda haya disminuido sustancialmente con respecto a los valores previos al tratamiento y/o la fracción de eyección ventricular izquierda sea menor a un valor pronósticamente relevante (por ejemplo < 45%), se puede considerar la práctica de una biopsia endomiocárdica y se deberá evaluar cuidadosamente e beneficio de continuar el tratamiento con respecto el riesgo de desarrollar un daño cardiaco irreversible.

La insuficiencia cardiaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir de forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la interrupción del tratamiento.

Se deberá tener precaución con los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas. La dosis total de doxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como otras antraciclinas/antraquinonas o por ejemplo 5-fluorouracilo.
La toxicidad cardiaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o e aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante.

El perfil de seguridad cardiaco para el régimen posológico recomendado para ambos cánceres de mama y de ovario (50 mg/m2) es similar al perfil de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA (ver epígrafe 4.8).

Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con Caelyx presentan mielosupresión basal debida a factores tales como su enfermedad VIH preexistente o numerosos tratamientos concomitantes o previos, o tumores que afecten la médula ósea. En el ensayo principal en pacientes con cáncer de ovario tratados a la dosis de 50 mg/m2,
La mielosupresión fue generalmente de leve a moderada, reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de Caelyx frente a topotecan, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con Caelyx que en el grupo de tratamiento con topotecan.
En pacientes con cáncer de mama metastático que recibieron Caelyx en un ensayo clínico de primera línea se observó una baja incidencia similar de mielosupresión. A diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario, en pacientes con SK-SIDA, el acontecimiento adverso limitante de dosis parece ser la mielosupresión (ver epígrafe 4.8).
Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicos frecuentemente durante el transcurso del tratamiento con Caelyx y como mínimo, antes de cada dosis de Caelyx. La miolusupresión grave persistente, puede producir superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Caelyx. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna .
 
Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina.
Por lo tanto, se debería mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, Caelyx no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Reacciones asociadas a la perfusión: a los pocos minutos de iniciar la perfusión de Caelyx pueden producirse reacciones a la perfusión graves y a veces con amenaza para la vida, de tipo alérgico o anafilactoide, con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor lumbar, o presión en el pecho y garganta e/o hipotensión.
En relación con las reacciones a la perfusión también se han observado convulsiones muy raramente ( ver epígrafe 4.8).
Estos síntomas generalmente se resuelven con la interrupción temporal de la perfusión, sin terapia adicional.
No obstante, deberán estar disponibles para un uso inmediato; medicamentos para tratar estos síntomas ( por ejemplo, antihistamínicos corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivantes) así como un equipo de emergencia. En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto, sin recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la perfusión, se deberá administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto ( ver epígrafe 4.2 ).

Pacientes diabéticos : Se debe tener en cuenta que cada vial de Caelyx contiene sacarosa y que la dosis se administra e solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml).

Para los efectos adversos comunes que requieren modificación o suspensión de la dosificación, ver la sección 4.8.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológico con Caelyx, aunque se han realizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administren concomitantemente medicamentos que se sabe que interaccionan con doxorubicina clorhidrato estandár. Caelyx, al igual que otros preparados de doxorubicina clorhidrato, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos ( incluido el cáncer de mama y de ovario ) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha comunicado el agravamiento de la cistitis con hemorragia inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con la doxorubicina clorhidrato estandár. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico,especialmente agentes mielotóxicos.

4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:
Se sospecha que la doxorubicina clorhidrato causa defectos graves al nacer cuand se administra durante e embarazo. Por lo tanto, Caelyx no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo Caelyx y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia con Caelyx ( ver epígrafe 5.3 ).

Lactancia: Se desconoce si Caelix se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo antraciclinas, se excretan en la leche materna, y debido a las potenciales reacciones adversas graves en lactantes. Las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el tratamiento con Caelyx.
Los expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Caelyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha la administración de Caelyx se asoció a mareo y somnolencia de forma infrecuente (<5%). Los pacientes que sufran estos efectos deben evitar conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas La reacción adversa comunicada co mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia global comunicada de EPP fue del 44.0% - 46,1%. Estas reacciones fueron principalmente leves, siendo severas (Grado III) del 17% al 19,5% de las mismas y amenazantes para la vida (Grado IV) menos del 1% de ellas. La EPP provocó una interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (3,7% - 7,0%). La EPP se caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente tras dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanas aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina a dosis de 50 – 150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de EPP sin embargo, estas terapias no se han evaluado en ensayos clínicos de fase III. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP, que pueden hincarse de 4 a 7 días después de comenzar el tratamiento con Caelyx, incluyen mantener las manos y pies fríos. Colocándolos en agua fría (en remojo, baños o nadando), evitando e calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión ( sin calcetines, guantes o zapatos que queden estrechos ). La EPP parece estar principalmente relacionada con la pauta de administración y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis 1 – 2 semanas (ver epígrafe 4.2). No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento. También se comunicaron frecuentemente en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama/ovario casos de estomatitis/mucositis y náuseas mientras que en el Programa de SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas), la reacción adversa más frecuente fue la mielosupresión (principalmente leucopenia) (ver SK-SIDA). El eritema palmo palntar fue comunicado en 16% de los pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx más bortezomib en forma combinada. Se informó de eritema palmo plantar de Grado 3 en el 5% de los pacientes. No se informó de casos de eritema palmo plantar de Grado 4. Los efectos adversos comunicado co mayor frecuencia (en relación al tratamiento o al medicamento) fueron náuseas (40%), diarrea (35%), neutropenia (33%), trombocitopenia (29%), vómitos (28%), vómitos (28%), fatiga (27%) y constipación (22%).
 
Programa de cáncer de mama:
En un ensayo clínico de fase III, 509 pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, se trataron con Caelyx (n=254) a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, o doxorubicina (n=255) a una dosis de 60 mg/m2 cada 3 semanas. De las reacciones adversas muy frecuentes, las siguientes se comunicaron con una frecuencia superior para doxorubicina que para Caelyx: náuseas (53% frente a 37%; Grado III/IV 5% frente a 3%), vómitos (31% frente a 19%; Grado III/IV 4% frente a menos del 1%), cualquier alopecia (66% frente a 20 %), alopecia marcada (54% frenta a 7%) y neutropenia (10% frente a 4%; Grado III/IV 8% frente a 2%). Las siguientes reacciones adversas se comunicaron con una frecuencia superior en el grupo de estomatitis (22% frente a 15%; Grado III/IV 5% frente a 2%).
La duración media de las reacciones clasificadas como severas (Grado III/IV) para ambos grupos fue de 30 días o menos.
La lista completa de reacciones adversas comunicadas en pacientes tratados con Caelyx se proporciona en la tabla 4.

La incidencia de efectos hematológicos con amenaza para la vida (Grado IV) fue < 1,0% y se comunicaron casos de sepsis en el 1% de los pacientes. Fue necesario el tratamiento co factor estimulante de colonias celulares o transfusiones en el 5,1% y 5,5% de los pacientes respectivamente (ver epígrafe 4.2).

Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grados III y IV) en este grupo fueron elevación de la bilirrubina total, AST y ALT comunicadas en el 2,4%, 1,6% y < 1% de los pacientes respectivamente. No se comunicaron aumentos clínicamente significativos de la creatinina sérica.

 tabla 4. reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas e ensayos clínicos de cáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con caelyx) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema meddra y término preferente

muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000,<1/100)

cioms iii


reacciones adversas por sistema corporal

cáncer de mama

todos los grados n=254(> 5%)

cáncer de mama grados iii/iv       n= 254 (> 5%)

cáncer de mama

n=404

(1 - 5%)

no comunicados previamente en ensayos clínicos

infecciones e infestaciones frecuentes







poco frecuentes


faringitis









faringitis

foliculitis, infección fúngica, herpes febril (no herpético), infección del tracto respiratorio superior







trastornos de la sangre y del sistema línfatico

frecuentes







poco frecuentes




leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia




leucopenia, anemia






neutropenia




trombocitopenia

trastornos del metabolismo y de la nutrición

muy frecuentes



frecuentes




anorexia







anorexia


trastornos psiquiátricos

frecuentes


poco frecuentes


parestesia


somnolencia


parestesia


neuropatía periférica

trastornos oculares

frecuentes




lagrimeo,visión borrosa

trastornos cardíacos

frecuentes




arritmia ventricular

trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos


frecuentes







epistaxis

trastornos gastrointestinales

muy frecuentes





náuseas, estomatitis, vómitos





frecuentes




poco frecuentes

dolor abdominal estreñimiento, diarrea, dispepsia,ulceración en la boca

dolor abdominal, diarrea, náuseas, estomatitis


ulceración en la boca, estreñimiento, vómitos

dolor de boca

trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuentes


frecuentes




poco frecuentes



epp*, alopecia, rash


sequedad cutanéa decoloración de la piel,

pigmentación anormal,

eritema




epp*


rash




pigmentación anormal, eritema





erupción bullosa, dermatitis, rash erimatoso, alteración en las uñas, piel escamosa

trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

frecuentes






calambres en las piernas, dolor de huesos, dolor musculoesquelético

trastornos del aparato reproductor y de la mama

frecuentes






dolor de mamas

trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

muy frecuentes


frecuentes


poco frecuentes




astenia, fatiga, mucositis

debilidad, fiebre, dolor






astenia, mucositis


fatiga, debilidad, dolor






edema, edema en las piernas

*Eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palmo-plantar)

Programa de cáncer de ovario
: En los distintos ensayos clínicos, 512 pacientes con cáncer de ovario (subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratados con Caelyx a una dosis de 50mg/m2. El listado de reacciones adversas comunicadas en pacientes tratados con Caelyx se encuentra en la tabla 5.

tabla 5. reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con caelyx) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema

meddra y término preferente

muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10);poco frecuentes (>1/100)

cioms iii


reacciones adversas por sistema corporal

cáncer de mama

todos los grados

n=512

(>5%)

cáncer de mama

grados iii/iv

n=512

(>5%)

cáncer de mama

n=512

(1 - 5%)

infecciones e infestaciones

frecuentes




poco frecuentes



faringitis







leucopenia, anemia, trombocitopenia



infección, moniliasis oral, herpes zoster, infección el tracto urinario

anemia hipocrómica

trastornos de la sangre y del sistema linfático

muy frecuentes



frecuentes



leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia



neutropenia



leucopenia, anemia,

trombocitopenia




trombocitopenia



anemia hipocrómica


trastorno del sistema inmunológico

frecuentes





reacción alérgica

trastornos del metabolismo y de la nutrición

muy frecuentes

frecuentes


frecuentes




anorexia







anorexia





deshidratación, caquexia

trastornos psiquiátricos

frecuentes




ansiedad, depresión, insomnio

trastornos del sistema nervioso

frecuentes


poco frecuentes



parestesia, somnolencia





parestesia, somnolencia



cefalea, mareo, neuropatía, hipertonía.

trastornos oculares

frecuentes




conjuntivitis

trastornos cardíacos

frecuentes




trastorno cardiovascular

trastornos vasculares

frecuentes




vasodilatación

trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

frecuentes






disnea, aumento de la tos




trastornos gastrointestinales

muy frecuentes



frecuentes







poco frecuentes



estreñimiento,diarrea, náuseas, estomatitis, vómitos

dolor abdominal, dispepsia, ulceración en la boca.






náuseas, estomatitis, vómitos, dolor abdominal, diarrea





estreñimiento, dispepsia, ulceración en la boca






ulceración e la boca, esofagitis, náuseas y vómitos, gastritis, disfagia, sequedad de boca, flatulencia, gingivitis, alteración del gusto

trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuentes

frecuentes



epp*, alopecia, rash

sequedad cutánea, decoloración de la piel.



epp*

alopecia, rash




rash vesiculobulloso, prurito, dermatitis, exfoliativa, alteración cutánea, rash maculopapular, sudoración, acné, úlcera cutánea

trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

frecuentes









dolor de espalda, mialgia

trastornos renales y urinarios

frecuentes





disuria

trastornos del aparato reproductor y de la mama

frecuentes






vaginitis

trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

muy frecuentes


frecuentes




poco frecuentes




astenia, alteración de mucosas

fiebre, dolor






astenia, alteración de mucosas, dolor



fiebre






escalofríos, dolor torácico, malestar general, edema periférico

exploraciones complementarias

frecuentes





pérdida de peso

- eritrodisestesia palmo – plantar (Síndrome palmo – plantar).

La mayoría de los casos de mielosupresión fueron leves o moderados y controlables. Se observaron de manera infrecuente (<1%) casos de sepsis asociada con leucopenia. En escasas ocasiones (<5%) se requirió la ayuda de factores estimulantes de colonias y aproximadamente el 15% de los pacientes necesitaron transfusión (ver epígrafe 4.2).

En un subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario, las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas ocurridas en ensayos clínicos con Caelyx incluyeron aumentos en la bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5%) y en los niveles de creatinina sérica (5%). Los aumentos en la AST se comunicaron menos frecuentemente (<1%).

Pacientes con tumores sólidos: en una cohorte más amplia de 929 pacientes con tumores sólidos (incluidos cáncer de mama y de ovario) tratados en su mayoría con una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de efectos adversos son comparables a los de los pacientes tratados en los ensayos pivotales de cáncer de mama y de ovario.

Programa de Mieloma Múltiple: De un total de 646 pacientes con mieloma múltiple que recibieron a lo menos 1 terapia previa, 318 fueron tratados con la terapia combinada de Caelyx 30 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora de duración administrada al cuarto día luego del bortezomib, que se administra a la dosis de 1.3 mg/m2, los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas o con bortezomib como monoterapia en estudio clínicos de fase III. Ver tabla 7 para los eventos adversos comunicados en > 5% de los pacientes tratados con la terapia combinada de Caelyx más bortezomib.

Neutropenia, trombocitopenia y anemia fueron los eventos hematológicos comunicados con mayor frecuencia, tanto con la terapia combinada de Caelyx + bortezomib como con la monoterapia de bortezomib. La incidencia de neutropenia Grado 3 y Grado 4 fue mayor en el grupo con terapia combinada que en el grupo que recibió monoterapia (28% versus 14%). La incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue mayor en los grupos con terapia combinada que en el grupo con monoterapia (22% versus 14%). La incidencia de anemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (7% versus 5%).

La estomatitis se comunicó con mayor frecuencia en el grupo con terapia combinada (16%), que en el grupo que recibió monoterapia (3%), y la mayoría de los casos fueron de toxicidad grado 2 o menores. Estomatitis de grado 3 sólo se comunicó en el 2% de los pacientes con terapia combinada. No se comunicaron casos de estomatitis de grado 4.

Las náuseas y vómitos se comunicaron con mayor frecuencia en el grupo con terapia combinada (40% y 28%) que en el grupo que recibió monoterapia (32% y 15%) y la mayoría fue de severidad grado 1y 2.

La suspensión del tratamiento de uno o ambos medicamentos debido a eventos adversos se observó en el 38% de los pacientes. Los eventos adversos comunes que produjeron suspensión de bortezomib y Caelyx incluyeron: eritema palmo plantar, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y fatiga.

tabla 7. efectos adversos relacionados con el tratamiento en estudios clínicos de mieloma múltiple(caelyx 30 mg/m2 en combinación con bortezomib cada 3 semanas) por severidad, sistema orgánico

medra y término preferencial.

muy comunes (>1/10); comunes (>1/100, <1/10); poco comunes (>1/1,000<1/100)

cioms  iii


ea según sistema orgánico

todas las severidades

n=318

(>5%)

grados iii / iv **

n= 318

(> 5%)

todas las severidades

n= 318

(1 - 5%)

infecciones de la sangre y sistema linfático

muy comunes


comunes




anemia, neutropenia, trombocitopenia.

leucopenia




neutropenia, trombocitopenia

anemia, leucopenia






neutropenia febril, linfopenia.

alteraciones metabólicas y nutricionales

muy comunes

comunes




poco comunes




anorexia

disminución del apetito





anorexia




disminución del apetito





deshidratación, hipocalemia,hipercalemia,

hipomagnesemia,

hiponatremia,hipocalcemia

alteraciones psiquiátricas

comunes



insomnio




ansiedad

alteraciones del sistema nervioso

muy comunes



comunes




poco comunes



neuropatía sensorial periférica, neuralgia, cefalea.

neuropatía periférica, neuropatía, parestesias, polineuropatías, mareos, disegeusia.






neuralgia periférica, neuropatía, neuralgia.



cefalea, neuropatía sensorial periférica, parestesias, mareos.






letargia, hipoestesia,

síncope, disestesia.

alteraciones oculares

comunes




conjuntivitis

alteraciones vasculares

comunes





hipotensión, hipotensión ortostática, bochornos, hipertensión, flebitis

alteraciones respiratorias y mediastinales

comunes


poco comunes




disnea






disnea




tos, epistaxis, disnea de ejercicio.






alteraciones gastrointestinales

muy comunes



comunes





poco comunes



náusea, diarrea, vómitos, constipación, estomatitis

dolor abdominal, dispepsia.






náusea, diarrea, vómitos, estomatitis




constipación, dolor abdominal, dispepsia






dolor abdominal, ulceración de la boca, sequedad de la boca, disfagia, estomatitis aftosa.

alteraciones de la piel y del tejido celular

subcutáneo

muy comunes


comunes






poco comunes




eritema palmo plantar*, rash cutáneo.

sequedad de la piel.




eritema palmo plantar.








rash cutáneo






prurito, rash popular, dermatitis alérgica, eritema, hiperpigmentación cutánea, petequia, alopecia, erupción medicinal.

alteraciones del tejido músculo esquelético y del tejido conectivo

comunes




dolor en las extremidades






artralgia, mialgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor músculoesquelético, dolor precordial músculo esquelético.

alteraciones en sistema

reproductivo y alteración de las mamas.

comunes







eritema escrotal

alteraciones generales y del sitio de administración

muy comunes

comunes




poco comunes




astenia, fatiga, pirexia.





astenia, fatiga.




pirexia.





edema periférico, escalofrío, malestares tipo influenza, hipertermia

investigaciones

comunes


disminución de peso



aumento de la aminotransferasa aspartática, disminución de la fracción de eyección, aumento de la creatininemia, disminución de la alanino aminotransferasa.

*Eritema palmo plantar o eritrodistesia palmo plantar (Hand – foot syndrome).

Programa de SK-SIDA:
Estudios clínicos en pacientes con SK – SIDA tratados con 20 mg/m2 de Caelyx muestran que la mielosupresión fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada con Caelyx, apareciendo muy frecuentemente (en aproximadamente la mitad de los pacientes).

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente experimentada con Caelyx en esta población; también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la dosis o una interrupción o retraso del tratamiento. Se deberá interrumpir de forma temporal el tratamiento con Caelyx en los pacientes cuando el recuento de neutrófilos absoluto sea <1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario <50.000/mm3. Cuando el recuento de neutrófilos absoluto sea <1.000/mm3 puede administrarse G-CSF (o GM – CSF) en los ciclos posteriores como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la observada en el SK – SIDA (ver la sección para los pacientes con cáncer de ovario más arriba). En estudios clínicos con Caelyx aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias que pueden estar realcionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA. Las infecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la dministración de Caelyx y se observan de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simplex, neumonía por Pneumocystis carinii y el complejo mycobacterium avium.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con SK – SIDA según las categorías de frecuencia CIOMS III (Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) fueron los siguientes:

Infecciones e infestaciones:
Frecuentes: moniliasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia
Frecuentes: trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes: anorexia

Trastornos Psiquiátricos:
Poco frecuentes: confusión

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareo
Poco frecuentes: parestesia

Trastornos oculares:
Frecuentes: vasodilatación
 
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuentes: disnea

Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: diarrea, estomatitis, vómitos, ulceración en la boca, dolor abdominal, glositis,
estreñimiento, náuseas y vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: alopecia, rash
Poco frecuentes: eritrodisestesia palmo-plantar (EPP)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas a la perfusión

Exploraciones complementarias:
Frecuentes: pérdida de peso.

Otras reacciones adversas observadas menos frecuentemente
(<5%) incluyeron reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas. Después de la comercialización se han comunicado raramente casos de erupción bullosa.

Se han notificado frecuentemente (>5%) alteraciones significativas de las pruebas clínicas de laboratorio entre las que se incluyen incrementos en la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina; se creía estas reacciones estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y no con Caelyx. De forma frecuente (<5%) se han comunicado disminuciones en los niveles de hemoglobina y en el número de plaquetas. Raramente (<1%) se observó sepsis relacionada con leucopenia. Algunas de estas anormalidades se pueden haber relacionado con la infección VIH subyacente y no con Caelyx.

Todos los pacientes: En 100 casos de los 929 pacientes (10,8%) con tumores sólidos se describió una reacción asociada a la perfusión durante e tratamiento con Caelyx definida bajo los siguientes términos: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión vasodilatación urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náuseas, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el punto de inyección e interacción farmacológica. El 2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento. En el programa de cáncer de mama se observó una incidencia similar de reacciones a la perfusión (12,4%) y de interrupción de tratamiento (1,5%).En pacientes con mieloma múltiple que estén recibiendo Caelyx + bortezomib, las reacciones asociadas a la infusión han sido comunicadas a una tasa de 3%.
En los pacientes con SK – SIDA, las reacciones asociadas a la perfusión se caracterizaron por enrojecimiento facial, dificultad al respirar, edema facial, cefalea, escalofríos,dolor de espalda, opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión y su frecuencia de aparición fue del 5% al 10%. En relación con las reacciones a la perfusión se han observado convulsiones muy raramente. Las reacciones asociadas a la perfusión ocurrieron principalmente durante la primera perfusión. La interrupción temporal de la perfusión generalmente revierte estos síntomas sin necesidad de terapia posterior. El tratamiento con Caelyx se puede continuar en casi todos los pacientes una vez que todos los síntomas se hayan resuelto sin que los mismos recurran. Las reacciones a la perfusión raramente vuelven a producirse después del primer ciclo de tratamiento con Caelyx (ver epígrafe 4.2).

Se ha comunicado en pacientes tratados con Caelyx mielosupresión asociada con anemia, trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

Se ha comunicado estomatitis en pacientes que recibieron perfusiones continuas de doxorubicina clorhidrato convencional; esta reacción se ha comuniucado de forma frecuente en pacientes que recibieron Caelyx. La aparición de la reacción no impidió a los pacientes terminar e tratamiento y generalmente no requiere ajuste de la dosis, salvo en los casos en los que la estomatitis afecte la capacidad de comer del paciente. En este caso, e intervalo de dosis se puede ampliar 1 – 2 semanas o bien se puede reducir la dosis (ver epígrafe 4.2).

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida>450 mg/m2 o a dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardíaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK – SIDA que recibieron dosis acumuladas de Caelyx mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de Caelyx para los pacientes con SK – SIDA es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a ser preocupante en estos pacientes con SK – SIDA (>400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con Caelyx durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosis acumuladas de antraciclina de 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones de cardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0 – 1,5. Estos grados de afectación están de acuerdo con una toxicidad cardiaca lleve o ausencia de ella.

En el ensayo pivotal fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11,4%) pacientes aleatorizados (10 tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicina a una dosis de 60 mg/m2 cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardiaca definidos en el protocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardiaca como una disminución en 20 puntos o más si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal o una disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior de la normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con Caelyx que tuvieron toxicidad cardiaca según los criterios de la FEVI desarrolló signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. En contraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardiaca según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y de ovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2 ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta 1.532 mg/m2, la incidencia de alteración cardiaca clínicamente significativa fue baja. De los 418 pacientes tratados con 50 mg/m2 ciclo de Caelyx, y con una medida basal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina >400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular con doxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15%) presentaron una alteración en su FEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45% o una disminución de por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclina de 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, sa han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Aunque muy raramente se ha comunicado necrosis local tras la extravasación, Caelyx se considera un agente irritante. Estudios en animales indican que la administración de doxorubicina clorhidrato como agente irritante. Estudios en animales indican que la administración de doxorubicina clorhidrato como una formulación liposomal reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema) se debe detener inmediatamente la perfusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de la extravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debe administrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa raramente ha tenido lugar con la administración de Caelyx.

Tras la comercialización de Caelyx, muy raramente se han comunicado alteraciones cutáneas graves, incluido eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis Epidérmica tóxica.

En pacientes tratados con Caelyx se han observado de forma poco frecuente casos de tromboembolismo venoso, incluyendo tromboflebitis, trombosis venosa y embolismo pulmonar. No obstante, como los pacientes con cáncer presentan un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica, no se puede establecer una relación de causalidad.

4.9 Sobredosis
La sobredosificación aguda de doxorubicina clorhidrato empeora los efectos tóxicos de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente intensamente mielosuprimido consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.

5.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
 5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC: L01DB.

El principio activo de Caelyx es doxorubicina clorhidrato, un antibiótico antraciclínico citotóxico obtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la doxorubicina . Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultado de la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo por consiguiente su desenrollamiento para la replicación.

Un estudio aleatorizado fase III de Caelyx frente a doxorubicina en pacientes con cáncer de mama metastático fue finalizado en 509 pacientes. Se cumplió el objetivo especificado en el protocolo de demostrar no inferioridad entre Caelyx y doxorubicina, el Hazard ratio para la supervivencia libre de progresión fue 1,00 (95% IC para el hazard ratio = 0,82 – 1,22). Cuando se ajustó para las variables de pronóstico, el Hazard ratio del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión para la población analizada por intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardiaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimiento cardíaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con Caelyx que con doxorubicina (relación de riesgo = 3,16, p<0,001). A dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardiacos con Caelyx.

Un estudio fase III comparativo de Caelyx frente a topotecan se ha concluido en 474 pacientes con cáncer epitelial de ovario después de fracasar la quimioterapia de primera línea con platino. Se observó un beneficio en la supervivencia global para los pacientes tratados con Cealyx sobre los pacientes tratados con topotecan indicado por un Hazard ratio de 1,216 (95% CI; 1,000, 1,478), p=0,050. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1,2 y 3 años fueron 56,3%, 34,7% y 20,2% respectivamente, frente a 54,0%, 23,6% y 13,2% con topotecan.

En el subgrupo el pacientes con enfermedad sensible al platino la diferencia fue mayor: Hazard ratio de 1,43 (95% CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1,2 y 3 años fueron 74,1%, 51,2% y 28,4% respectivamente, frente a 66,2%, 31,0% y 17,5% con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino los tratamientos fueron similares: Hazard ratio de 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1,2 y 3 años fueron 41,5%, 21,1% y 13,8% respectivamente, frente a 43,2%, 17,2% y 9,5% con topotecan.

Se condujo en 646 pacientes un estudio de fase III, randomizado, en grupos paralelos, abierto, multicéntrico, comparando la seguridad y eficacia de Caelyx más bortezomib como terapia combinada versus bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple quienes habían recibido a lo menos 1 terapia previa. Se observó una mejoría significativa en la meta primaria del tiempo de progresión (TTP) para pacientes tratados con terapia combinada con Caelyx + bortezomib comparada con pacientes tratados con bortezomib como terapia única, como se aprecia en la reducción del riesgo de (RR) de 35% (95% CI ; 21 – 47%), p<0.0001, basado en 447 eventos de TTP. La mediana del TTP fue de 6.9 meses para aquellos pacientes que recibieron sólo bortezomib versus 8.9 meses para aquellos pacientes que recibieron terapia combinada. Un análisis interino definido poe el protocolo (basado en 249 eventos de TTP decidieron finalizar en forma precoz el estudio para determinar la eficacia. Este análisis interino demostró una reducción del riesgo de ttp de 45% (95% CI; 29-57%) p<0.0001. La mediana de TTP fue de 6,5 meses para aquellos pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib comparada con 9,3 meses para la terapia combinada. Los resultados, aún cuando no hayan sido los finales, correspondieron a los definidos en el análisis final de protocolo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Caelyx es una formulación liposomal pegilada de doxorubicina clorhidrato de larga permanencia en la circulación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrofílico metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas de Caelyx circulen durante períodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados son lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasen intactos (extravasación) a través de los vaso sanguíneos defectuosos que riegan los tumores. La penetración de los liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en tumores, ha sido comprobada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones de tipo SL. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica de baja permeabilidad y un sistema regulador acuoso interno que se combinan para mantener la doxorubicina clorhidrato encapsulada durante el tiempo de permanencia del liposoma en circulación.

La farmacocinética plásmatica de Caelyx en humanos difiere de forma significativa de la presentada en la bibliografía para los preparados de doxorubicina clorhidrato estándar. Caelyx presentó una farmacocinética lineal a dosis más bajas (10 mg/m2 20 mg/m2). En el intervalo de dosis de 10 mg/m2 – 60 mg/m2 Caelyx presentó una farmacocinética no lineal. La doxorubicina clorhidrato estándar presenta una distribución en tejido extensa (volumen de distribución de entre 700 a 1.100 1/m2) y un rápido aclaración de eliminación (de 24 a 73 1/h/m2). En contraste, el perfil farmacocinética del Caelyx indica que Caelyx se restringe principalmente al volumen de fluido vascular y que el aclaración de doxorubicina de al sangre depende del portador liposomal. La doxorubicina se hace disponible una vez que los liposomas se extravasan y penetran en el compartimiento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de Caelyx que representan principalmente la doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada (conteniendo del 90% al 95% de la doxorubicina medida) son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con los preparados de doxorubicina clorhidrato estándar.

Caelyx no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Farmacocinética poblacional
La farmacocinética de Caelyx se evaluó en 120 pacientes de 10 ensayos clínicos diferentes utilizando el enfoque de la farmacocinética poblacional. La descripción mejor de la farmacocinética de Caelyx en el intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética de orden cero y eliminación de Michaelis-Menten. El aclaración intrínseco medio de Caelyx fue 0,030 1/h/m2 (intervalo 0,008 a 0,152 1/h/m2) y el volumen de distribución central medio fue 1,93 1/m2 (intervalo 0,96 – 3,85 1/m2) aproximándose al volumen plasmático. La semivida aparente osciló entre 24 – 231 horas, con una media de 73,9 horas.

Pacientes con cáncer de mama La farmacocinética de Caelyx determinada en 18 pacientes con carcinoma de mama fue similar a la farmacocinética determinada en la población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. El aclaración intrínseco medio fue 0,016 1/h/m2 (intervalo 0,008 – 0,027 1/h/m2), el volumen de distribución central medio fue 1,46 1/m2 (intervalo 1,10 – 1,64 1/m2). La media aparente de la semivida fue 71,5 horas (intervalo 45,2 – 98,5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario La farmacocinética de Caelyx determinada en 11 pacientes con carcinoma ovárico fue similar a la farmacocinética determinada en una población más grande de 120 pacientes con diversos cánceres. El aclaración intrínseco medio fue 0,021 1/h/m2 (intervalo 0,009 – 0,041 1/h/m2), el volumen central medio de distribución fue 1,95 1/m2 (intervalo 1,67 – 2,40 1/m2). La semivida aparente media fue 75,0 horas (intervalo 36,1 – 125 horas).

Pacientes con SK-SIDA La farmacocinética plasmática de Caelyx se evaluó en 23 pacientes con SK, que recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 vía perfusión de 30 minutos . Los parámetros farmacocinéticos de Caelyx (representando principalmente doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada y niveles de bajos de doxorubicina clorhidrato sin encapsular) que se observaron después de las dosis de 20 mg/m2 se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6. Parámetros Farmacocinéticos en Pacientes con SK-SIDA Tratados con Caelyx

                                                                                                      media + error estándar



parámetro

20 mg/m2 (n=23)


concentración plasmática máxima* (ug/ml)

aclaración plasmático (1/h/m2)

volumen de distribución (1/m2)

auc (ug/ml-h)

   semivida (horas)

   semivida (horas)

8,34 +  0,49

0,041 + 0,004

2,72 + 0,120

590,00 + 58,7

5,2 + 1,4

55,0 + 4,8


*Medida al final de una perfusión de 30 minutos

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios con dosis repetidas realizados en animales, el perfil de toxicidad de Caelyx parece ser muy similar al presentado en humanos sometidos a perfusiones de larga duración de doxorubicina clorhidrato estándar. En Caelyx la encapsulación de doxorubicina clorhidrato e liposomas pegilados hace que estos efectos difieran en intensidad de la siguiente manera.

Cardiotoxicidad: Estudios en conejo han mostrado que la cardiotoxicidad de Caelyx es reducida comparada con los preparados de doxorubicina clorhidrato convencionales.

Toxicidad dérmica: En estudios realizados tras la administración repetida de Caelyx a la rata y el perro, se observaron inflamaciones dérmicas graves y formaciones ulcerosas con dosis clínicamente relevantes. En el estudio en el perro, la aparición y gravedad de estas lesiones se redujo disminuyendo la dosis o prolongando los intervalos entre dosis. Se observaron también lesiones dérmicas similares que se describen como eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes tras perfusión intravenosa de larga duración (ver epígrafe 4.8).

Respuesta anafilactoide: Durante estudios toxicológicos con dosis repetidas en el perro, se observó una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de mucosas, salivación, etmesis y períodos de hiperactividad seguidos por hipoactividad y letargo, tras la administración de liposomas (placebo). Una respuesta similar pero menos grave se observó también en perros tratados con Caelyx y doxorubicina estándar. La respuesta hipotensiva se redujo en magnitud mediante el pretratamiento con antihistamínicos. No obstante. La respuesta no amenazó la vida y los perros se recuperaron rápidamente una vez discontinuado el tratamiento.

Toxicidad local: Estudios de tolerancia subcutánea indican que Caelyx en comparación con doxorubicina clorhidrato estándar, causa una menor irritación local o daño al tejido tras una posible extravasación.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con Caelyx la doxorubicina clorhidrato, el componente farmacológicamente activo de Caelyx es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: Caelyx provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras una dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata tras dosis repetidas > 0,25 gm/kg/día y se observó degeneración difusa de los túbulos seminíferos y una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día (ver epígrafe 4.6)

Nefrotoxicidad: Un estudio ha demostrado que Caelyx a una dosis intravenosa única por encima del doble de la dosis clínica produce toxicidad renal en el mono. Se ha observado toxicidad renal en la rata y el conejo con dosis únicas de doxorubicina HC1 incluso menores. Con la valoración de la base de datos de seguridad después de la comercialización de Caelyx en pacientes no ha sugerido responsabilida significativa de Caelyx en la nefrotoxicidad, estos hallazgos en el mono pueden no tener relevancia en la evaluación de riesgo para el paciente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Alfa-(2-(1,2- distearoil-sn-glicerol(3)fosfooxi)etilcarbamoil)-w- metoxipoli(oxietilen)-40 sal sódica (MPEG – DSPE) Fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) Colesterol Sulfato de amonio Sacarosa Histidina Agua para preparaciones inyectable

6.2 Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6

6.3 Periodos de validez 20 meses Después de la dilución: • Se comprobó la estabilidad química y física durante su utilización, por un periodo de 24 horas entre 2º C y 8º C. • Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utilizara inmediatamente, los periodos de almacenamiento durante su utilización y las condiciones antes de utilizarlo son responsabilidad de quién lo utiliza u no debería ser superior a 24 horas entre 2ºC y 8º C. • Los viales parcialmente utilizados deberán desecharse.

6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2º C y 8º C). No congelar. Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales de vidrio del Tipo, con un ratón de bromobutilo gris siliconado y una cápsula de aluminio cada uno, con un volumen administrable de 10 ml (20mg) Caelyx está disponible en envases de X viales. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación
No utilizar el producto si muestra evidencia de precipitación o presencia de partículas. Se deberá tener cuidado al manejar una solución de Caelyx. Se requiere la utilización de guantes.
En caso de que Caelyx entre en contacto con piel o mucosas, lávese inmediatamente la zona afectada con agua y jabón .
Caelyx deberá manejarse y eliminarse como otros medicamentos anticancerosos de acuerdo con las exigencias locales.
Determínese la dosis de Caelyx a administrar ( en base a la dosis recomendada y la superficie corporal del paciente).
Tómese el volumen adecuado de Caelyx en una jeringa estéril.
Se deberán seguir de forma estricta medidas asépticas dado que Caelyx no tiene ningún agente conservante o bacteriostático presente. La dosis adecuada de Caelyx se debe diluir en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml) antes de la administración. Para dosis <90 mg, diluir Caelyx en 250 ml, y para dosis > 90 mg, diluir Caelyx en 500 ml. Esto puede prefundirse durante 60 ó 90 minutos tal y como se detalla en el epígrafe 4.2.
La utilización de cualquier diluyente que no sea solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml), o la presencia de cualquier agente bacteriostático, como puede ser el alcohol bencílico, puede causar la precipitación de Caelyx.
Se recomienda que el gotero de Caelyx se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml).
La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica.
No utilizar con filtros en la línea de perfusión.

Acción Farmacológica
Antineoplásico
Principo Activo
Doxorrubicina clorhidrato
doxorubicina HCI
Patologías
Cáncer
Observaciones
 
Laboratorio : SCHERING-PLOUGH Div. ONCOLOGIA 
Mariano Sanchez Fontecilla 310 Piso 8 
Las Condes 
3506200 
2073409 
benedicta.arias@spcorp.com 
   
 

 
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