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Producto : ERANZ 
Descripción
FORMULA Cada comprimido de 5 mg contiene:
Clorhidrato de donepecilo 5 mg, Los ingredientes inactivos son: Lactosa anhidra , almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, y estearato de magnesio.
Revestimiento polimérico Opraday Blanco YS-1-18134-A contiene hipromelosa, talco, macrogol 3000 y dióxido de titanio E 171.

Cada comprimido de 10 mg contiene:
Clorhidrato de donepecilo 10 mg. Los ingredientes inactivos son: Lactosa anhidra ,almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, y estearato de magnesio.
Revestimiento polimérico Opraday Amarillo YS-1-12700-A contiene hipromelosa, talco, macrogol 8000 y dióxido de titanio E 171,
oxido de hierro amarillo E 172.

ACCION TERAPEUTICA
El clorhidrato de donepecilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa

INDICACIONES
Los comprimidos de clorhidrato de donepecilo están indicados para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderada. El diagnóstico de demencia tipo Alzheimer deberá establecerse según las recomendaciones aceptadas (por ejemplo, DSM IV, ICD 10).

ACCION FARMACOLOGICA
El clorhidrato de donepecilo es un inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. El clorhidrato de donepecilo es un inhibidor más de 1000 veces más potente de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, enzima que se encuentra presente principalmente fuera del sistema nervioso central. En los pacientes con demencia de Alzheimer que participaron en los estudios clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 mg ó 10 mg de clorhidrato de donepecilo produjo una inhibición en estado de equilibrio dinámico de la actividad de la acetilcolinesterasa (medida en las membranas eritrocíticas) del 63,6% y 77,3%, respectivamente. La inhibición de la acetilcolinesterasa (AchE) en los eritrocitos por el donepecilo demostró correlacionarse con los cambios en la ADAS-Cog, una escala de gran precisión que evalúa determinados aspectos cognitivos. No se ha estudiado el potencial del donepecilo para alterar el curso evolutivo de la neuropatología subyacente. Los estudios clínicos incluyeron un análisis a los 6 meses de tratamiento con clorhidrato de donepecilo en el que se empleó una combinación de tres criterios de eficacia: la ADAS-Cog, la Impresión de Cambios Basada en la Entrevista con el Clínico con Intervención de la persona que cuida al paciente (CIBIC+ - medición de la función global) y los Dominios Agrupados de las Actividades Cotidianas de la Escala de Clasificación de la Demencia Clínica (CDR - medición de la capacidad de desempeño social, en el hogar, y distracciones y cuidado personal). Se consideró que los pacientes que cumplieron con los criterios señalados más abajo respondieron al tratamiento.

Respuesta = Mejoría de la ADAS-Cog de por lo menos 4 puntos Ausencia de deterioro de la CIBIC +
Ausencia de deterioro en los Dominios Agrupados de las Actividades Cotidianas de la CDR

% de respuesta




población por intención de tratar n=365

población evaluación n=352

para

grupo de placebo

10%

10%


grupo de donepecilo 5 mg

18%*

18%*


grupo de donepecilo 10

21%*

22%**


mg





* p<0.05; ** p<0.01
 
El donepecilo produjo un incremento dosis dependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes con respuesta terapéutica.

Figura 1. Porcentaje Acumulativo de Pacientes que Completaron 24 Semanas de Tratamiento Doble-Ciego con Variaciones Especificadas vs. los Puntajes Basales de la ADAS-Cog


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Variación vs. Valor Basal

El porcentaje de pacientes distribuidos al azar que completaron el estudio fueron: Placebo 80%, 5 mg/día 85% y 10 mg/día 68%.
Las curvas demuestran que tanto los pacientes asignados al placebo como al clorhidrato de donepecilo presentan un amplio margen de respuestas, pero que los grupos de tratamiento activo tienden a mostrar mejorías más significativas.
Una curva de un tratamiento eficaz se desplazará a la izquierda de la curva del placebo, mientras que un tratamiento ineficaz o perjudicial se superpondrá o se desplazará hacia la derecha de la curva del placebo, respectivamente.

Figura 2. Distribución de Frecuencia de los Puntajes de la CIBIC+ a la Semana 24

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Marcada Moderada Mínima Sin Mínimo Moderado Marcado Mejoría Mejoría Mejoría Cambio Deterioro Deterioro Deterioro

Puntaje de la CIBIC+


La Figura 2 es un histograma de la distribución de frecuencia de los puntajes de la CIBIC + alcanzados por los pacientes asignados a cada uno de los 3 grupos de tratamiento que completaron 24 semanas del mismo. Las diferencias medias droga-placebo fueron de 0,35 unidades y 0,39 unidades en los grupos de pacientes tratados con 5 mg/día y 10 mg/día de clorhidrato de donepecilo, respectivamente. Las diferencias fueron estadísticamente significativas. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos tratamientos activos.

FARMACOCINETICA
Absorción
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración oral.
Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva aumentan en proporción con la dosis. La vida media de eliminación final es de aproximadamente 70 horas. Por lo tanto, la administración de múltiples dosis únicas diarias deriva en una aproximación gradual al estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanza dentro de las 2 a 3 semanas de iniciado el tratamiento. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de donepecilo y la correspondiente actividad farmacodinámica muestran escasa variabilidad durante el curso del día.

Los alimentos no afectaron la absorción del clorhidrato de donepecilo.

Distribución
Alrededor del 95% del donepecilo se liga a las proteínas plasmáticas humanas. En un estudio de equilibrio estático llevado a cabo en voluntarios masculinos sanos, 240 horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepecilo marcado con C14, aproximadamente el 28% de la droga radiomarcada permaneció sin ser recuperada. Esto sugiere que el donepecilo y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo por más de 10 días.

Metabolismo y Excreción
El donepecilo se metaboliza por vía hepática y la vía principal de eliminación de la droga madre y de sus metabolitos es la renal, recuperándose en la orina el 79% de la dosis y el 21% restante en las heces. Además, el compuesto madre, el donepecilo, es el producto predominante de eliminación en la orina. Los metabolitos principales del donepecilo incluyen al M1 y M2 (vía O-desalquilación e hidroxilación), M11 y M12 (vía glucuronización del M1 y M2, respectivamente), M4 (vía hidrólisis) y el M6 (vía N-oxidación). Las concentraciones plasmáticas de donepecilo declinan con una vida media de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza y los antecedentes de tabaquismo no afectan en forma clínicamente significativa las concentraciones plasmáticas del donepecilo. La farmacocinética del donepecilo no ha sido formalmente estudiada en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los niveles plasmáticos medios en pacientes se correlacionan estrechamente con los de voluntarios sanos.

Poblaciones especiales
Enfermedad hepática: en un estudio con 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, la depuración de clorhidrato de donepecilo disminuyó en un 20% en comparación con 10 pacientes sanos emparejados en cuanto al sexo y la edad.
Enfermedad renal: en un estudio con 4 pacientes con deterioro renal de moderado a severo (CICr < 22 ml/min/1,73 m2), la depuración de clorhidrato de donepecilo no varió en comparación con la de 4 pacientes sanos emparejados en cuanto al sexo y la edad.
Edad: no se ha realizado ningún estudio formal de farmacocinética con el fin de examinar las diferencias en la farmacocinética de clorhidrato de donepecilo que pudieran tener que ver con la edad. Asimismo, las concentraciones plasmáticas medias de clorhidrato de donepecilo que se miden durante la vigilancia del empleo del fármaco de los pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer, son comparables a las que se observan en los voluntarios sanos jóvenes. Sexo y raza: no se ha realizado ningún estudio específico de farmacocinética con el fin de investigar los efectos que pudieran tener el sexo y la raza sobre la disposición de clorhidrato de donepecilo. Asimismo, el análisis retrospectivo de farmacocinética señala que ni el sexo ni la raza (japoneses y blancos) afectaron la depuración de clorhidrato de donepecilo.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION
Adultos/Ancianos
El clorhidrato de donepecilo deberá administrarse por vía oral, una vez al día. Las dosis de 5 y 10 mg demostraron ser clínicamente eficaces. El tratamiento se inicia con 5 mg y puede incrementarse a 10 mg al cabo de 4 a 6 semanas.
La dosis máxima diaria recomendada es de 10 mg. No se llevaron a cabo estudios clínicos con dosis superiores a 10 mg/día.
Con la discontinuación del tratamiento se detecta una disminución gradual de los efectos beneficiosos del clorhidrato de donepecilo.
No existe evidencia de efectos de rebote o de supresión después de la suspensión abrupta del tratamiento.

Tratamiento de Mantenimiento El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente. El beneficio clínico debe ser reevaluado en forma regular.

Insuficiencia Renal o Hepática
En pacientes con disfunción renal o hepática leve a moderada podrá seguirse un esquema posológico similar, debido a que estas afecciones no alteran el clearance del clorhidrato de donepecilo en forma significativa.

Niños
No existen estudios adecuados y bien controlados que documenten la seguridad y la eficacia del clorhidrato de donepecilo en enfermedades pediátricas.

CONTRAINDICACIONES
El clorhidrato de donepecilo está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al clorhidrato de donepecilo, a los derivados de la piperidina o a alguno de los excipientes empleados en la formulación. Diabetes insulino-dependiente Obstrucción pulmonar crónica o asma Enfermedades hematológicas o de carácter oncológico Deficiencia de Vitamina B12 Embarazo y Lactancia

ADVERTENCIAS
No usar por más de 2 años

Anestesia
El clorhidrato de donepecilo, como inhibidor de la colinesterasa, puede exagerar la relajación muscular de tipo succinilcolínico durante la anestesia.

Afecciones Cardiovasculares
Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden ejercer efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo bradicardia).
El potencial para esta actividad puede ser particularmente importante en pacientes con “síndrome del seno enfermo” u otros trastornos de la conducción cardíaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.

Afecciones Gastrointestinales
Los agentes colinomiméticos pueden incrementar la secreción de ácido gástrico. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de úlceras o tratados con antiinflamatorios no esteroides (AINEs) en forma concomitante deberán ser estrechamente controlados para detectar la aparición de síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con clorhidrato de donepecilo no mostraron incremento alguno, en comparación con el placebo, en la incidencia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.
 
Afecciones Neurológicas

Se cree que los agentes colinomiméticos tienen cierto potencial para provocar convulsiones generalizadas.
Sin embargo, las convulsiones también pueden ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Afecciones Pulmonares
Debido a su actividad colinomimética, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescriptos con precaución en pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

PRECAUCIONES
Embarazo y Lactancia
Embarazo
Los estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas con dosis de hasta alrededor de 80 veces la dosis empleada en seres humanos (sobre la base de masa corporal) y en conejas preñadas con dosis de hasta aproximadamente 50 veces la dosis humana no revelaron evidencia de potencial teratogénico.
Sin embargo, en un estudio en el que ratas preñadas recibieron aproximadamente 50 veces la dosis humana desde el día 17 de gestación hasta el día 20 posparto, se observó un leve incremento en los nacimientos muertos y una leve disminución en la supervivencia de las crías hasta el día 4 posparto. No se observaron efectos con la siguiente dosis más baja probada, de aproximadamente 15 veces la dosis humana. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El clorhidrato de donepecilo no deberá emplearse durante el embarazo.

Lactancia
Se desconoce si el clorhidrato de donepecilo se excreta en la leche materna y no existen estudios realizados durante la lactancia.
 
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias La demencia de Alzheimer puede disminuir la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias.
Además, el clorhidrato de donepecilo puede provocar fatiga, mareos y calambres musculares principalmente al iniciar el tratamiento o incrementar la dosis. El médico tratante deberá evaluar en forma periódica la capacidad de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con clorhidrato de donepecilo para continuar manejando u operando maquinarias complejas.

Generales
Los amplios ensayos en animales de laboratorio han demostrado que el clorhidrato de donepecilo causa pocos efectos a excepción de los efectos farmacológicos deseados indicativos de su acción como inhibidor de la colinesterasa.

Mutagenicidad
El clorhidrato de donepecilo no resulta genotóxico en los ensayos de mutación inversa bacteriana y en linfomas de ratones.
En los ensayos in vitro de aberraciones cromosómicas se observaron algunos efectos clastogénicos con concentraciones indudablemente tóxicas para las células y superiores a 3000 veces las concentraciones plasmáticas de estado de equilibrio.
Sin embargo, no se observó potencial clastogénico en el modelo in vivo de micronúcleos de ratones ni daño al ADN en el ensayo in vivo/in vitro de síntesis del ADN no programada.

Carcinogenicidad
No se obtuvo evidencia de potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 88 semanas de duración con clorhidrato de donepecilo administrado a ratones CD-1 en dosis de hasta 180 mg/kg/día (aproximadamente 1100 veces la dosis recomendada para seres humanos corregida por mg/kg o de 90 veces ajustada por mg/m2), o en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de duración en ratas Sprague-Dawley con dosis de hasta 30 mg/kg/día (aproximadamente 180 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos corregida por mg/kg o de 30 veces ajustada por mg/m2).

Fertilidad
 El clorhidrato de donepecilo no ejerció efectos sobre la fertilidad con dosis de hasta 10mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos ajustada por mg/m2) a excepción de una leve prolongación del ciclo estrual en ratas.
El clorhidrato de donepecilo no resultó teratogénico en ratas o conejos. El clorhidrato de donepecilo ejerció leves efectos sobre la mortinatalidad y supervivencia de las crías prematuras cuando se lo administró a ratas preñadas en dosis de hasta 10 mg/kg/día (véase sección 4.6 – Embarazo y Lactancia).

Interacciones con otros medicamentos
Se deberá evitar la administración del clorhidrato de donepecilo junto con otros inhibidores de la colinesterasa. El clorhidrato de donepecilo y sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina, tioridacina, risperidona y sertralina en seres humanos. El metabolismo del clorhidrato de donepecilo no se ve afectado por la administración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridacina, risperidona y sertralina.
En un estudio en pacientes con enfermedad de Parkinson que recibían tratamiento óptimo con L-dopa/carbidopa, la administración de clorhidrato de donepecilo durante 21 días no alteró los niveles sanguíneos de la L-dopa o de la carbidopa. En este estudio, no se observaron efectos sobre la actividad motora. Los estudios in vitro han demostrado la participación de las isoenzimas 3A4 y en menor grado 2D6 del citocromo P450 en el metabolismo del donepecilo. Los estudios in vitro de interacción farmacológica revelaron que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de CYP3A4 y 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepecilo.
Por lo tanto éstos y otros inhibidores de CYP3A4, tales como el itraconazol y la eritromicina, y los inhibidores de CYP2D6, tales como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepecilo. En un estudio llevado a cabo en voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó las concentraciones medias del donepecilo en alrededor del 30%. Estos incrementos son inferiores a los provocados por el ketoconazol respecto de otros agentes que comparten las vía metabólica de la isoenzima CYP3A4. La administración de donepecilo no alteró la farmacocinética del ketoconazol. Los inductores enzimáticos, tales como la rifampicina, fenitoína, carbamazepina y el alcohol, pueden reducir los niveles del donepecilo. Dado que se desconoce la magnitud del efecto inhibidor o inductor, esta combinación de fármacos deberá emplearse con precaución. El clorhidrato de donepecilo posee el potencial de interferir con las medicaciones anticolinérgicas. También existe el potencial de actividad sinérgica con el tratamiento concomitante con agentes tales como la succinilcolina y otros bloqueantes neuromusculares, pero un estudio in vitro demostró que el clorhidrato de donepecilo ejerció efectos mínimos sobre la hidrólisis de la succinilcolina. También existe el potencial de actividad sinérgica con los agonistas colinérgicos o beta-bloqueantes que alteran la conducción cardíaca.

REACCIONES ADVERSAS
Estudios Clínicos

Los eventos adversos más comunes (incidencia > 5% y dos veces superior a la del placebo) fueron diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio. Otros eventos adversos comunes (incidencia > 5% y > placebo) fueron cefalea, dolor, accidente, resfrío, trastornos abdominales y mareos. Se observaron casos de síncope, bradicardia, bloqueo sinoauricular y bloqueo auriculoventricular. No se observaron anormalidades importantes de laboratorio asociadas con el tratamiento, a excepción de ligeras elevaciones en las concentraciones séricas de la CPK muscular.

Tabla 1. Eventos Adversos Informados en Estudios Clínicos Controlados en por lo menos el 2% de los Pacientes Tratados con Clorhidrato de Donepecilo y con Mayor Frecuencia que en los Pacientes que Recibieron Placebo

sistema corporal/evento adverso

placebo (n=355)

donepecilo (n=747)

porcentaje de pacientes con eventos adversos

72%

 74%

general



cefalea

9%

10%

 dolor, distintas localizaciones

8%

9%

 accidente

6%

7%

 fatiga

3%

5%

cardiovascular



síncope

1%

2%

aparato digestivo



náuseas

6%

11%

 diarrea

5%

10%

 vómitos

3%

5%

 anorexia

2%

4%

sistema musculoesquelético



calambres musculares

2%

6%

sistema nervioso



insomnio

6%

9%

 mareos

6%

8%


Experiencia Post-Marketing
Se
han presentado informes post-marketing de alucinaciones, agitación, comportamiento agresivo, convulsiones, hepatitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y hemorragia gastrointestinal.

SOBREDOSIS
Datos de Estudios en Animales
Las dosis letales medias estimadas o la dosis letal de clorhidrato de donepecilo después de la administración de una dosis oral única en ratones, ratas y perros es de 45, 32 y 15 mg/kg, respectivamente, o de aproximadamente 225, 160 y 75 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos de 10 mg por día. Se observaron signos de estimulación colinérgica relacionados con la dosis en animales que incluyeron reducción en el movimiento espontáneo, posición decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis, fasciculación, temblores y menor temperatura de la superficie corporal.

Síntomas de Toxicidad
La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa pueden causar crisis colinérgicas caracterizadas por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se produzca una mayor debilidad muscular que puede derivar en muerte si los músculos respiratorios se encontraran comprometidos.

Tratamiento
Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas generales de apoyo. Los anticolinérgicos terciarios, tales como la atropina, pueden resultar eficaces para el tratamiento de la sobredosis con clorhidrato de donepecilo. Se desconoce si el clorhidrato de donepecilo y/o sus metabolitos pueden extraerse por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Centro Asistencial más cercano

PRESENTACION
Eranz 5 mg y 10 mg se presenta en envases de y 28 comprimidos recubiertos.

CONSERVESE A TEMPERATURA AMBIENTE ( A NO MAS DE 30°C) MANTENGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Acción Farmacológica
Inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa
Principo Activo
Clorhidrato de donepecilo
Patologías
Alzheimer, enfermedad de
Observaciones
 
Laboratorio : WYETH INC. 
Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526 
Macul 
463 5600 
463 5710 
wychile@wyeth.com 
www.wyeth.com
   
 

 
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