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Producto : CANCIDAS INYECTABLE PC-CAN-IV-042004 
Descripción

Propiedades:
Propiedades farmacológicas:
Cancidas es un producto estéril, liofilizado, para uso intravenoso, el cual contiene un lipopéptido semisintético (equinocandina), sintetizado a partir de un producto de la fermentación de Glarea lozoyensis. Cancidas es el primero de una nueva clase de medicamentos antifúngicos (inhibidores de la síntesis del glucano) que inhibe la síntesis de ß (1,3) D-glucano, un componente integral de la pared de la célula fúngica..

Farmacología clínica:
Propiedades farmacodinámicas:

los estudios farmacológicos indican que la caspofungina tiene actividad in vitro contra varios hongos patógenos de las especies de Aspergillus y Candida. No se han establecido métodos estandarizados para probar la susceptibilidad a los inhibidores de la síntesis del ß (1,3)-D-glucano y los resultados de los estudios de susceptibilidad no necesariamente se correlacionan con los resultados clínicos.

Estudios clínicos: Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles: Un total de 1111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia se incluyeron en un estudio clínico y fueron tratados ya fuese con Cancidas 50 mg una vez al día luego de una dosis de carga de 70 mg o con AmBisome 3.0 mg/kg/día. Los pacientes que calificaron habían recibido quimioterapia por cáncer y habían atravesado trasplante hematopoyético de células pluripotenciales y presentaban neutropenia (<500 células/mm 3 durante 96 horas) y fiebre (>38.0°C) sin responder a terapia antibacteriana. Los pacientes debían ser tratados hasta la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días. Sin embargo, los pacientes en los que se documentara una infección fúngica podían ser tratados durante más tiempo. Si el medicamento era bien tolerado pero la fiebre persistía y las condiciones clínicas deterioraban después de 5 días de terapia, la dosis del medicamento en estudio podía ser aumentada a 70 mg/día de Cancidas o a 5.0 mg/kg/día de AmBisome.
Una respuesta generalmente favorable requería cumplir cada uno de 5 criterios:
(1) tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica basal,
(2) ninguna infección fúngica de nuevo comienzo durante la administración del medicamento del estudio o dentro de los 7 días después de completado el tratamiento,
(3) sobrevivir durante 7 días después de completada la terapia del estudio,
(4) no discontinuar el medicamento del estudio debido a toxicidad relacionada con el medicamento o a falta de eficacia y
(5) resolución de la fiebre durante el período de la neutropenia. Globalmente, Cancidas (33.9%) fue tan efectivo como AmBisome (33.7%) [diferencia % 0.2 (95.2% lC -5.6, 6.0)]. Cancidas tuvo una taza de respuesta favorable significativamente mayor que AmBisome para el número de pacientes tratados exitosamente por cualquier infección fúngica basal (Cancidas 51.9% [14/27], AmBisome 25.9% [7/27]) y porcentaje de pacientes que no discontinuaron la terapia de estudio debido a toxicidad o falta de eficacia (Cancidas 89.7% [499/556], AmBisome 85.5% [461/539]). La tasa de respuesta a Cancidas y AmBisome en infecciones basales causadas por las especies de Aspergillus fueron, respectivamente, 41.7% (5/12) y 8.3% (1/12), y por las especies de Candida fueron 66.7% (8/12) y 41.7% (5/12). Candidiasis invasiva: se incluyeron 239 pacientes en un estudio para comparar Cancidas con la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. Los diagnósticos más frecuentes fueron candidemia (83%) y peritonitis por Candida (10%). Se administraron 50 mg de Cancidas una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg en tanto que la anfotericina B se administró a dosis de 0.6 a 0.7 mg/kg/día a los pacientes no neutropénicos y de 0.7 a 1.0 mg/kg/día a los pacientes neutropénicos. Para considerar favorable una respuesta, se requería tanto la resolución de los síntomas como la negativización microbiológica de la infección por Candida. Al final del tratamiento intravenoso del estudio se incluyeron en el análisis primario de eficacia a 224 pacientes; la tasa de respuestas favorables para el tratamiento de candidiasis invasiva fue similar para Cancidas (73%, 80/109) y para la anfotericina B (62%, 71/115). Se incluyó a 185 pacientes que recibieron al menos 5 días de terapia con el medicamento de estudio en un análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario, en el cual Cancidas (con 81% [71/88] de respuestas favorables) fue estadísticamente superior a la anfotericina B (65% [63/97] de respuestas favorables) al final del tratamiento intravenoso. En los pacientes con candidemia, las tasas de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso fueron 72% (66/92) con Cancidas y 63% (59/94) con la anfotericina B en el análisis primario de eficacia, y 80% (57/71) grupo Cancidas y 65% (51/79) en el grupo anfotericina B, en el análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario. En ambos análisis, al final del tratamiento intravenoso Cancidas fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final de la terapia intravenosa del estudio.
Candidiasis esofágica: se realizaron estudios para evaluar la eficacia de Cancidas en el tratamiento de candidiasis esofágica (CE). En todos los estudios, todos los pacientes tuvieron síntomas y documentación microbiológica de CE y la mayoría, SIDA avanzado (recuento de CD4 menor a 50/mm 3 ). En un extenso estudio con distribución al azar, doble ciego, los pacientes con CE fueron tratados por 7 a 21 días con Cancidas 50 mg/día o fluconazol IV 200 mg/día. La proporción de pacientes con respuestas generales favorables (resolución de síntomas y mejoría de las lesiones endoscópicas) fueron comparables: Cancidas 82% comparado con 85% del fluconazol. Dos estudios adicionales de índice de dosis evaluaron 3 dosificaciones diferentes de Cancidas (35, 50, 70 mg/día) y anfotericina B (0.5 mg/kg/día). En el primer estudio, la respuesta global favorable fue de 74% (34/46) para Cancidas (50 mg/día) y 63% (34/54) para anfotericina B. En el segundo estudio, la respuesta global favorable fue de 90% (18/20) para Cancidas 50 mg/día y 61% (14/23) para anfotericina B. Dosis de Cancidas superiores a 50 mg diarios no proporcionaron beneficio adicional en el tratamiento de la CE.
 Aspergilosis invasiva:
en un estudio abierto, no comparativo se incluyeron 69 pacientes (rango de edad: 18 a 80 años) con aspergilosis invasiva (AI) pulmonar o extrapulmonar para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Cancidas. Los pacientes incluidos eran refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otros tratamientos) o intolerantes (nefrotoxicidad, reacciones en relación con la administración intravenosa u otras reacciones agudas) a otros tratamientos antimicóticos. Los pacientes con enfermedad pulmonar tenían AI definitiva o probable. Los pacientes con enfermedad extrapulmonar tenían definitivamente AI. A los pacientes se les administró una dosis de carga de 70 mg seguida por dosis diarias de 50 mg. La duración media del tratamiento fue de 33.7 días (rango: 1 a 162 días). Ochenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron refractarios al tratamiento antifúngico previo y la mayoría tenían neoplasias hematológicas o trasplantes alogénicos de médula ósea. Un panel independiente de expertos evaluó los datos de los pacientes y determinó que 41% (26/63) de los pacientes que recibieron al menos una dosis de Cancidas tuvo una respuesta favorable, definida como la resolución completa (respuesta completa) o la mejoría clínicamente significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas, y hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La enfermedad estable y no progresiva fue considerada como respuesta desfavorable. En aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de tratamiento con Cancidas, 50% (26/52) tuvieron una respuesta favorable. La tasa de respuesta favorable en los pacientes refractarios o intolerantes a los tratamientos previos fueron 36% (19/53) y 70% (7/10), respectivamente. También se llevó a cabo la revisión de los expedientes médicos de 206 pacientes con AI (apareados con los del estudio previo) para evaluar la respuesta a los tratamientos estándares (no de investigación). En el estudio retrospectivo de control, la tasa de respuesta favorable con el tratamiento estándar fue 17% (35/206) para la terapia estándar, mientras que en el estudio abierto no comparativo la tasa de respuesta favorable con Cancidas fue de 41% (26/63). Los resultados del análisis multivariado demostraron una proporción de riesgo mayor de 3 para Cancidas, con un intervalo de confianza del 95% excluyendo 1, sugiriendo que el tratamiento con Cancidas es beneficioso.

Indicaciones:
Cancidas está indicado para el tratamiento de: terapia empírica en infecciones fúngicas sospechadas en pacientes neutropénicos febriles; candidiasis invasiva, incluyendo candidemia en pacientes neutropénicos y no neutropénicos; candidiasis esofágica. Aspergilosis invasiva en pacientes que son refractarios o intolerantes a otros tratamientos.

Posología:
Recomendaciones generales: Cancidas debe ser administrado en infusión I.V. lenta durante aproximadamente 1 hora. Terapia empírica: 1 dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada en el día 1, seguido de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente. La terapia empírica debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes en los que se encuentre una infección fúngica deben ser tratados durante un mínimo de 14 días; el tratamiento debe continuar por lo menos 7 días después de la resolución de la neutropenia y los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no provee una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede ser aumentada a 70 mg. Si bien no se ha demostrado un aumento en la eficacia con 70 mg diarios, los limitados datos de seguridad sugieren que un aumento de la dosis a 70 mg es bien tolerado.

Candidiasis invasiva:
1 dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada el día 1, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe ser dictaminada por la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. Los pacientes que sigan siendo neutropénicos persistentes podrían merecer un curso de tratamiento más largo hasta la resolución de la neutropenia.

Candidiasis esofágica:
se deben administrar 50 mg diarios.

Aspergilosis invasiva: en el día 1 debe administrarse una dosis de carga única de 70 mg, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión y la respuesta clínica. Aunque no existe información que demuestre que dosis mayores aumentan la eficacia, los datos de seguridad disponibles sugieren que, en aquellos pacientes sin evidencia de respuesta clínica y en quienes Cancidas haya sido bien tolerado, puede considerarse un aumento de la dosis a 70 mg diarios. No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (65 años de edad o más). No es necesario ajustar la dosis según el sexo, raza o deterioro renal. Cuando Cancidas se administra junto con los inductores del metabolismo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse el empleo de una dosis diaria de 70 mg de Cancidas.

Pacientes con insuficiencia hepática:
los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh: 5 a 6) no necesitan ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) se recomienda Cancidas 35 mg diarios. Sin embargo, cuando esté recomendado, la dosis inicial de carga de 70 mg debe ser administrada en el día 1.
 
No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Reconstitución de Cancidas:
NO UTILICE NINGÚN DILUYENTE QUE CONTENGA DEXTROSA (D-GLUCOSA), ya que Cancidas no es estable en ellos. NO MEZCLE, NI ADMINISTRE CANCIDAS JUNTO CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO INTRAVENOSO, ya que no existen datos disponibles sobre la compatibilidad de Cancidas con otras sustancias I.V., aditivos ni medicamentos. Inspeccione visualmente el aspecto de la solución a ser administrada por la vía I.V. en busca de partículas o alteraciones del color.
Paso 1: Reconstitución de los frascos: para reconstituir el polvo del medicamento deje que el frasco-ampolla refrigerado de Cancidas alcance la temperatura ambiente y adicione, en forma aséptica, cualquiera de las siguientes soluciones comercialmente disponibles: 10.5 ml de agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática para inyección con bencil alcohol al 0.9%. Las concentraciones de los frascos-ampolla reconstituidos serán: 7 mg/ml (frasco-ampolla de 70 mg) ó 5 mg/ml (frasco-ampolla de 50 mg). El polvo liofilizado blanco o blanquecino se disolverá completamente. Mezcle suavemente hasta obtener una solución clara. Las soluciones reconstituidas deben ser inspeccionadas visualmente en busca de partículas o alteración del color. Esta solución reconstituida puede ser almacenada hasta por 24 horas a 25°C o menos.
Paso 2: Adición de Cancidas ya reconstituida a la solución I.V. del paciente: los diluyentes para las soluciones finales a ser administradas por vía I.V. a los pacientes son uno de los siguientes que estén comercialmente disponibles: solución salina estéril para inyección o solución de lactato de Ringer. La solución estándar para el paciente se prepara adicionando, de manera aséptica, la cantidad apropiada del medicamento reconstituido (como se muestra en la tabla que sigue a continuación) a una bolsa o botella de 250 ml de solución I.V. Para las dosis de 50 mg ó 35 mg diarios se pueden utilizar soluciones de volumen reducido, de 100 ml, cuando sea médicamente necesario. No lo administre si la solución se encuentra turbia o con un precipitado. Esta solución de administración I.V. debe ser utilizada en el lapso de 24 horas si se almacena a 25°C o menos, o en el lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8°C. Cancidas debe ser administrado lentamente por vía I.V. en un lapso de aproximadamente 1 hora.


preparación de las soluciones intravenosas
de los pacientes

dosis*

volumen de cancidas reconstituido a ser transferido a una botella o bolsa de solución intravenosa

preparación típica

(cancidas reconstituido añadido a 250 ml) concentración final

volumen reducido
 
(cancidas reconstituido añadido a 100 ml) concentración final

70 mg

10 ml

0.27 mg/ml

no recomendado

70 mg

(a partir de dos frascos de 50 mg)**

14 ml

0.27 mg/ml

no recomendado

50 mg

10 ml

0.19 mg/ml

0.45 mg/ml

35 mg para insuficiencia hepática moderada

(a partir de un frasco de 70 mg)

 

5 ml

 

0.14 mg/ml

 

0.33 mg/ml

35 mg para una insuficiencia hepática moderada (a partir de un frasco de 50 mg)

7 ml

0.14 mg/ml

0.33 mg/ml


* Para reconstituir todos los frascos se debe utilizar 10.5 mL ** Si no se tiene un frasco de 70 mg, la dosis de 70 mg se puede preparar con dos frascos de 50 mg

Efectos Colaterales: En los estudios clínicos, 1440 individuos recibieron una dosis única o dosis múltiples de CANCIDAS: 564 de ellos neutropénicos febriles (estudio de terapia empírica), 125 con candidiasis invasiva, 285 con candidiasis esofágica y/u orofaríngea, 72 de ellos con aspergilosis invasiva. En el estudio de terapia empírica los pacientes han recibido quimioterapia por cáncer o han atravesado por trasplante hematopoyético de células pluripotenciales. En los estudios que involucraron pacientes con infecciones por Candida documentadas la mayoría de los pacientes tenían trastornos subyacentes serios (como cáncer hematológico u otras neoplasias, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían medicamentos concomitantes múltiples.
Los pacientes en el estudio no comparativo de Aspergillus tenían frecuentemente condiciones médicas predisponentes serias (p.ej., transplante de médula o transplante periférico de células madre, cáncer hematológico, tumores sólidos o transplante de órganos) requiriendo múltiples medicamentos concomitantes. Las alteraciones clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento (total de 989) entre todos los pacientes tratados con Cancidas fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión del medicamento.

común

(>1/100)




general

fiebre, cefalea, dolor abdominal, dolor, escalofríos


gi

náusea, diarrea, vómitos


hígado


renal

elevación de los niveles de enzimas hepáticas (ast, alt,  fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total)

aumento de la creatinina sérica


sangre

cardíaco

anemia (disminución de la hemoglobina y del hematocrito)

taquicardia


vascular periférico

flebitis/tromboflebitis, complicaciones de la vena infundida, rubor.


respiratorio

disnea


piel

erupción, prurito, sudoración.


Ha habido reportes de síntomas posiblemente mediados por histamina incluyendo reportes de erupción, hinchazón facial, prurito o sensación de calor, o broncoespasmo. Se ha reportado anafilaxia durante la administración de CANCIDAS.

Experiencias postcomercialización: Se han reportados los siguientes eventos adversos desde la comercialización: Hepatobiliar: casos raros de disfunción hepática. Cardiovascular: hinchazón y edema periférico.
Anormalidades de laboratorio: hipercalcemia Hallazgos de las pruebas de laboratorio: otras alteraciones de laboratorio informadas fueron albúmina baja, potasio bajo, magnesio bajo, disminución de los glóbulos blancos, aumento de los eosinófilos, disminución de las plaquetas, disminución de los neutrófilos, aumento de los glóbulos rojos en la orina, aumento del tiempo parcial de tromboplastina, disminución de las proteínas séricas totales, aumento de las proteínas urinarias, aumento del tiempo de protrombina, sodio bajo, aumento de los glóbulos blancos en la orina y calcio bajo.

Contraindicaciones:
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

Precauciones:
No se recomienda el uso concomitante de Cancidas con ciclosporina. Algunos individuos sanos que recibieron dos dosis de ciclosporina de 3 mg/kg junto con la caspofungina, mostraron aumentos transitorios de las transaminasas de la alanina (ALT) y del aspartato (AST), menores o iguales a tres veces el límite superior normal (LSN). Estos incrementos se resolvieron al suspender los medicamentos. También hubo un aumento de aproximadamente 35% en el área bajo la curva (ABC) de la caspofungina; los niveles sanguíneos de ciclosporina no cambiaron.

Embarazo: no existe experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, la dosis tóxica para la madre de 5 mg/kg/día, la caspofungina causó una disminución en los pesos de los fetos y un aumento en la incidencia de osificación incompleta del cráneo y el torso. Además, con la misma dosis tóxica para la madre, hubo un aumento en la incidencia de costillas cervicales. En los estudios en animales se ha demostrado que el medicamento atraviesa la barrera placentaria. Cancidas no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Lactancia: no se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana; por lo tanto, las mujeres que reciben Cancidas no deben amamantar. Uso pediátrico: la caspofungina no ha sido estudiada en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad. Personas de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (65 años o más). Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en mujeres y hombres ancianos (65 años de edad o más), sanos, fueron ligeramente superiores (aproximadamente 28% en el ABC) a las de los varones jóvenes, sanos. La edad no es un determinante significativo para la farmacocinética de la caspofungina en pacientes con infecciones fúngicas.
 
Interacciones Medicamentosas: Los estudios in vitro muestran que la caspofungina no es un inhibidor de ninguna enzima en el sistema del citocromo P450 (CYP). En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por el CYP3A4. La caspofungina no es un sustrato para la glucoproteína P y es un sustrato pobre para las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que el itraconazol, anfotericina B, micofenolato y tacrolimus no alteran la farmacocinética de Cancidas. A su vez, Cancidas no tiene efecto sobre la farmacocinética del itraconazol, anfotericina B ni los metabolitos activos del micofenolato. Cancidas reduce la concentración de tacrolimus (FK-506) en sangre a las 12 horas (C 12 h) en un 26%. En pacientes que reciben ambos tratamientos se recomienda la vigilancia estándar de las concentraciones séricas del tacrolimus y el ajuste apropiado de las dosis. En dos estudios clínicos, la ciclosporina (1 dosis de 4 mg/kg o 2 dosis de 3 mg/kg) aumentó el ABC de caspofungina en aproximadamente un 35%. Estos aumentos del ABC se deben probablemente a una disminución de la captación de la caspofungina por el hígado. Cancidas no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Cuando Cancidas y ciclosporina fueron administradas concomitantemente hubo aumentos transitorios en las transaminasas ALT y AST. En un estudio prospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con Cancidas y/o ciclosporina durante 1 a 290 días (mediana de 17.5 días), no se observaron eventos adversos hepáticos serios. Los resultados de dos estudios clínicos sobre interacción medicamentosa indican que la rifampicina induce e inhibe la eliminación de la caspofungina, con una inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio, se coadministró rifampicina y caspofungina por 14 días iniciándose ambas terapias el mismo día. En el segundo estudio, la rifampicina se administró sola por 14 días para permitir que el efecto de inducción alcanzara el estado de equilibrio y luego se coadministró rifampicina y caspofungina por otros 14 días adicionales. Cuando el efecto inductor de rifampicina alcanzó el estado de equilibrio, hubo poco cambio en el ABC o la concentración al final de la infusión de caspofungina pero las concentraciones valle se redujeron en aproximadamente un 30%.
El efecto inhibitorio de rifampicina se demostró cuando se iniciaron los tratamientos de rifampicina y caspofungina el mismo día y una elevación transitoria de la concentración plasmática de caspofungina ocurrió en el día 1 (aproximadamente un aumento del 60% del ABC). Este efecto inhibidor no se observó cuando caspofungina se sumó a la terapia preexistente de rifampicina y no ocurrieron elevaciones en las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de los estudios farmacocinéticos en la población sugieren que la coadministración de Cancidas con otros inductores de la depuración medicamentosa (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) con Cancidas puede también ocasionar reducciones clínicamente significativas de las concentraciones de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo inducible en la depuración de caspofungina es probablemente un proceso de transporte por captación más que una metabolización. Por lo tanto, cuando Cancidas se coadministra con inductores de depuración medicamentosa, tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, se debe considerar el uso de una dosis diaria de 70 mg (ver Posología).

Sobredosificación:
En estudios clínicos la dosis más alta fue de 210 mg, la cual fue administrada como una dosis única a 6 sujetos sanos y en general fue bien tolerada. Además, se administraron 100 mg diarios de caspofungina durante 21 días a 15 sujetos sanos y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable.

Presentaciones:
Envase conteniendo 1 frasco-ampolla de 50 y 70 mg de polvo liofilizado.

Acción Farmacológica
Antifúngico
Principo Activo
CASPOFUNGINA
Acetato
Patologías
Infecciones micóticas sistémicas
Observaciones
 
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