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Producto : AMINOMUX® 30-90mg 
Descripción
Composición.
Cada frasco ampolla con liofilizado contiene: pamidronato disódico 30 o 90mg, excipientes cs. Cada ampolla con disolvente contiene: agua destilada esterilizada 10ml.

Propiedades.
Inhibidor de la resorción ósea. Antihipercalcemiante. El exceso en la resorción ósea, llevada a cabo por los osteoclastos, es el mecanismo patogénico común a osteopatías médicas de diversa etiología, como la osteítis de Paget, algunas hipercalcemias o las osteólisis malignas. Cuando se utiliza pamidronato disódico por vía intravenosa lenta, se inhibe la resorción ósea en forma dosis dependiente, según se comprueba mediante el seguimiento con marcadores bioquímicos específicos. Secundariamente a la inhibición de la resorción, disminuye la actividad osteoblástica, afectando tanto a las lesiones líticas como a las blásticas del esqueleto. En los estados de hipercalcemia maligna reduce el flujo de calcio desde las áreas de resorción ósea anormal hacia la circulación, disminuyendo los niveles séricos de calcio total e iónico.

Farmacología.
El pamidronato es un amino-bisfosfonato que actúa inhibiendo la resorción ósea por el siguiente mecanismo: el compuesto administrado se adsorbe por la porción P-C-P de su estructura a las superficies minerales del endostio que quedan expuestas durante los procesos de erosión, a las que recubre dejando orientado el grupo amino hacia los osteoclastos. En estas condiciones, los osteoclastos pierden la capacidad de adherirse a la superficie y activarse disminuyendo, de este modo, la cantidad y profundidad de las excavaciones en el tejido mineralizado e inhibiendo el flujo del calcio hacia la circulación. Pamidronato disódico inhibe la actividad resortiva del osteoclasto, célula responsable de la destrucción ósea, sin afectar su vitalidad (acción no citotóxica), preservando la modulación fisiológica de las células óseas. Esto permite normalizar los trastornos metabólicos del hueso sin perturbar la calidad del tejido mineralizado. A través del mecanismo de retroalimentación la menor actividad osteoclástica lleva a la disminución secundaria de los osteoblastos.
Al final del proceso de resorción-formación de hueso, el tejido neomineralizado recubre la superficie que contiene el pamidronato adsorbido, aislando e inactivando el efecto del compuesto y reteniéndolo en el esqueleto por tiempo prolongado (la vida media de eliminación ósea se estima en un año) hasta que un nuevo proceso de resorción/acidificación lo libera hacia la circulación. En la osteítis de Paget existe un metabolismo de resorción/formación regionalmente anárquico, el que es normalizado con pamidronato disódico al inhibir la actividad de las células óseas sin que la medicación afecte las áreas sanas de hueso. En estos casos la administración por infusión intravenosa lenta es apropiada para los casos resistentes a tratamientos anteriores o a la administración oral de bisfosfonatos. Los estudios clínicos demuestran una variedad de esquemas inyectables efectivos que pueden ser indicados para obtener una máxima inhibición de la resorción (ver Dosificación).
La actividad del compuesto puede ser monitoreada selectivamente por los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, como por ejemplo la hidroxiprolina o las piridinolinas urinarias. Posteriormente, la inhibición de la formación de hueso, expresada por el descenso de los niveles séricos de fosfatasa alcalina o su isoenzima ósea, tiende a normalizarse en forma proporcional al grado de inhibición de la resorción obtenida previamente. La probabilidad de remisión de la enfermedad y la duración del período libre de síntomas se relacionan con el grado de inhibición metabólica conseguido. Por lo general, el período de remisión bioquímica luego de la administración de pamidronato disódico dura aproximadamente 2 años con amplias variaciones individuales, y generalmente en los tratamientos posteriores es necesario incrementar las dosis para obtener respuesta.
En patologías malignas, tanto la hipercalcemia como el dolor óseo, las lesiones líticas o blásticas locales o a distancia son mayormente provocadas por la activación del osteoclasto inducida por un péptido con acción similar a la parathormona (PTH) conocido como PTHrp. La resorción llevada a cabo por el osteoclasto aumenta el flujo de calcio desde el hueso hacia la sangre sostenida por la acción de la PTHrp, mientras la secreción de la PTH es inhibida por el exceso en la concentración de calcio sérico. A través de la inhibición de la actividad osteoclástica, pamidronato disódico se opone a la acción de la PTHrp o de activadores similares de la resorción del hueso (TNF, IL-1, IL-6, etc.), sin afectar el curso de la enfermedad, aunque disminuyendo la morbilidad esquelética asociada, como los episodios de dolor, la hipercalcemia, los requerimientos de radioterapia y analgésicos o las fracturas, etc. En las calcificaciones heterotópicas, a diferencia de otros bisfosfonatos, a las dosis recomendadas de pamidronato disódico no se obtiene desmineralización de tejidos extraesqueléticos.

Farmacocinética.
Distribución y retención: una fracción de hasta el 30% del pamidronato disódico inyectado se liga en forma lábil a las proteínas del plasma. Otros estudios indican hasta 54% de ligadura. La fracción remanente es rápidamente captada por las superficies mineralizadas del hueso (velocidad de difusión T½ = 21 minutos), que presentan una afinidad 6-7 veces mayor que la de los tejidos blandos. La fracción neta de retención esquelética ha sido estimada en 30-40% en humanos, sin embargo, la misma tiende a disminuir en la medida que, por la propia acción del compuesto, se reduce la superficie de erosión en el hueso. El pamidronato se distribuye rápidamente por los tejidos blandos habiéndose descrito en modelos experimentales una concentración transitoria en hígado, bazo y riñón. La fracción no adsorbida por el hueso es rápidamente eliminada por vía renal, siendo la vida media plasmática de distribución del pamidronato de 2,5 horas. Excreción: con dosis bajas de 2,6mg, la vida media de eliminación plasmática es de 2,5 horas.
Sin embargo, estudios realizados con dosis de hasta 90mg muestran una T½ de 28 horas y una segunda vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 300 días. El compuesto se excreta en forma intacta por simple filtración renal, no conociéndose sistemas metabólicos enzimáticos. Posteriormente a la administración de 30, 60 y 90mg de pamidronato por infusión intravenosa durante 4 y 24 horas, el 46 + 14% de la droga fue eliminado inalterado con la orina en 120 horas. Influencia de condiciones especiales: en adultos, la edad, el sexo o raza del paciente no influyen en la farmacocinética de pamidronato disódico. Solamente el tamaño de la superficie total de erosión (estimable por el nivel de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo o de la calcemia antes del tratamiento) puede aumentar el grado de captación ósea y por ello requerirse mayores dosis.
La excreción del bisfosfonato diminuye en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (creatinina plasmática >5mg/dl); sin embargo, las dosis de 90mg de pamidronato, suministradas por infusión de 4 horas, en forma mensual, no producen acumulación en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de información en casos de insuficiencia hepática, pero no se esperan cambios cinéticos en esta condición.

Indicaciones.
El pamidronato disódico por infusión intravenosa lenta está indicado para el tratamiento de los trastornos del metabolismo óseo causados por una excesiva resorción local o regional tales como: osteítis de Paget: el tratamiento con pamidronato disódico por infusión intravenosa lenta está indicado en los pacientes con enfermedad ósea de Paget de grado moderado a severo, incluyendo aquellos casos que han fallado a tratamientos anteriores, o que han dejado de responder a los mismos, incluyendo a los bisfosfonatos por vía oral. En la osteítis de Paget, pamidronato disódico inhibe la velocidad del recambio óseo, que se traduce en la mejoría de los síntomas y en la disminución de los niveles séricos de los marcadores bioquímicos de resorción y formación ósea. Hipercalcemias malignas: la infusión intravenosa lenta con pamidronato disódico está indicada en casos de hipercalcemia sintomática de grado moderado a severo relacionadas con tumores malignos, con o sin metástasis óseas, que no hayan respondido a medidas previas como hidratación o diuréticos del asa.
En estos casos, pamidronato disódico deber ser administrado junto con una adecuada hidratación. Metástasis osteolíticas del cáncer de mama. Mieloma múltiple: en estos casos, el tratamiento con pamidronato disódico por infusión intravenosa lenta está indicado en asociación con la terapia oncológica estándar.

Dosificación.
Pamidronato disódico debe administrarse por infusión intravenosa lenta. No debe ser inyectado en bolo porque puede irritar los tejidos en el sitio de la inyección (flebitis) o aumentar los riesgos de daño renal. La dosis y la vía de administración están relacionadas con la condición metabólica del paciente. A continuación se exponen dosis medias descritas en estudios clínicos: osteítis de Paget: se han utilizado diferentes esquemas de administración inyectable, hasta alcanzar una dosis total acumulada de 200mg. La dosis habituales varían de 15 a 45mg, hasta un máximo de 90mg por vez, administrados por infusión intravenosa lenta, durante 1 a 4 horas.
La administración puede realizarse utilizando diversos esquemas alternativos, como por ejemplo: 30mg en 3 días consecutivos; 30mg por semana durante 6 semanas; o 60mg cada 15 días, sin superar la dosis total acumulada permitida. Hipercalcemia: en las hipercalcemias de grado severo (calcemia corregida mayor de 13,5mg/dl), se debe utilizar por infusión intravenosa lenta dosis de 30 a 60mg por día (máximo 90mg), hasta normalizar los niveles de la calcemia. Por lo general, ello ocurre luego de 5 a 10 días de tratamiento. En casos de hipercalcemia leve a moderada (calcemia corregida entre 12 y 13,5mg/dl) puede utilizarse la vía oral o inyectable. Dosis únicas de 60 a 90mg por infusión intravenosa lenta también resultan efectivas en estos casos. En la hipercalcemia, la infusión de pamidronato disódico debe ser efectuada junto con una adecuada hidratación, la cual debe comenzarse tan pronto como sea posible, tratando de llevar la diuresis aproximadamente a 2 litros diarios.
Evitar la sobrehidratación especialmente en casos con insuficiencia cardíaca. Osteólisis malignas: en las investigaciones clínicas se han administrado dosis de 90mg, por infusión intravenosa lenta, durante 2 a 4 horas, repetidas cada 3 a 4 semanas en las metástasis óseas del cáncer de mama o una vez al mes en el mieloma. Forma de administración: en condiciones de asepsia, reconstituir el liofilizado del frasco ampolla con la dosis a administrar, agregando el contenido de la ampolla disolvente. Agitar vigorosamente hasta lograr la disolución completa. Posteriormente diluir la solución reconstituida en solución fisiológica al 0,45% o 0,9% o dextrosada al 5% en los volúmenes recomendados para cada indicación: hipercalcemia maligna: 1.000ml; enfermedad ósea de Paget y mieloma múltiple: 500ml; osteólisis malignas: 250ml. La solución reconstituida con agua destilada presenta un pH de 6 a 7,4 y se mantiene estable durante 24 horas si es conservada en la heladera (2° a 8°C) mientras que la solución diluida se debe utilizar inmediatamente.
La solución para infusión intravenosa no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como las de Ringer o Hartmann. La infusión no debe realizarse junto con otras drogas, en caso de necesidad debe utilizarse otra vía de acceso. La administración se realiza por infusión intravenosa lenta, durante 1 a 4 horas, evitando la extravasación. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (creatinina plasmática <5mg/dl) no se requiere el ajuste posológico, con la precaución de no infundir más de 20mg de principio activo por hora. En casos de insuficiencia mayor es recomendable reducir la dosis total a la mitad. Sobredosis y tratamiento: puede producirse hipocalcemia, la que es interpretada como un signo de sobredosis relativa. La misma se corrige ajustando la posología, discontinuando el tratamiento o agregando calcio y vitamina D. En caso de ingestión masiva accidental efectuar lavado gástrico, manteniendo una ventilación respiratoria adecuada y monitoreando los niveles séricos de calcio. Controlar la función renal.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos. Ulcera gastroduodenal activa.

Reacciones adversas.
Debido a la elevada afinidad por el tejido óseo, característica de su estructura bisfosfonato, y su rápida eliminación del plasma, los tejidos blandos y órganos son expuestos a la acción de pamidronato disódico durante lapsos muy breves. Los efectos adversos consisten en irritación local en el sitio de la inyección, interacciones con citoquinas capaces de afectar el número o la redistribución de las células sanguíneas o efectos metabólicos asociados a su mecanismo de acción. Otros efectos descritos no presentan una relación causal definida. Generales: frecuentemente, hipertermia leve (ver Inmunológicos). Rara vez, y sin que se conozca la relación causal con el tratamiento se han descrito fatiga, astenia. Locales: ocasionalmente, dolor, enrojecimiento e inflamación de la piel, flebitis o tromboflebitis en el sitio de la inyección. Metabólicos: ocasionalmente, hipocalcemia (ver Sobredosificación), hipofosfatemia e hipomagnesemia y rara vez hipopotasemia e hipernatremia.
Algunos cambios electrolíticos pueden relacionarse con convulsiones descritas en pacientes con hipercalcemia. Inmunológicos: se ha señalado, especialmente cuando se emplea la vía intravenosa y muy raramente por vía oral, escalofríos e hipertermia leve (37-37,5°C), asociados a cambios en el número y la fórmula de glóbulos blancos (descenso en el número de neutrófilos y aumento en el número de linfocitos). Se trata de reacciones de fase aguda, probablemente mediadas por citoquinas, autolimitadas y que no requieren modificación del tratamiento. Rara vez se ha comunicado rash cutáneo y/o prurito o reactivación de enfermedad herpética. Musculoesquelético: mialgias. Dolor esquelético. En algunos pacientes con metástasis óseas o Paget severo puede ocasionalmente observarse una exacerbación del dolor durante las primeras horas posinfusión.
Luego el dolor cede espontáneamente al inhibirse el proceso edematoso asociado al sitio de resorción ósea. Renal: se describen casos aislados de hematuria, aumento de la creatininemia y/o urea y deterioro de enfermedad renal preexistente. Digestivos: ocasionalmente se han observado náuseas y vómitos con el uso de pamidronato inyectable. Más raramente se ha descrito diarrea, constipación, dispepsia, anorexia y dolor abdominal. Hemáticos: ocasionalmente se comprobó un descenso continuo y progresivo de los glóbulos blancos, que no excede los límites normales, de carácter transitorio y reversible. Sin embargo, en algunos casos se consideró necesario como medida precautoria discontinuar el tratamiento, pero nunca se informaron consecuencias clínicas adversas.
En algunos pacientes se ha descrito un descenso progresivo y reversible en el número de plaquetas o eritrocitos periféricos. Sistema nervioso: ocasionalmente, se han descrito mareos, cefalea y somnolencia. Sistema cardiovascular: ocasionalmente se ha descrito aumento de la presión arterial. Respiratorios: ocasionalmente se ha informado tos y disnea. Sensoriales: con la administración inyectable de pamidronato, se ha descrito una variedad de efectos como uveítis, conjuntivitis, iritis, escleritis, epiescleritis o xantopsia, reversible con la discontinuación del tratamiento. Variables bioquímicas: frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia (sólo clínicamente significativa en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores). Ocasionales: hipomagnesemia. Raros: hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia. Casos aislados: pruebas anormales de la función hepática, aumento de la creatinina plasmática y de la urea en sangre.
La administración concomitante de líquidos y diuréticos puede provocar sobrecarga hídrica, hipopotasemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia.

Precauciones.
Cuando se utilizan dosis elevadas, y en pacientes que consumen poco calcio o presentan mala absorción, es conveniente administrar diariamente 1g de calcio elemental, para evitar el riesgo de hiperparatiroidismo secundario, excepto que el paciente presente riesgo de nefrolitiasis. Es conveniente controlar periódicamente el hemograma, especialmente en las primeras semanas de tratamiento y en aquellos pacientes que presenten un cuadro febril o antecedentes de anemia, leucopenia o trombocitopenia. Interacciones con otras drogas: como cualquier compuesto que afecte el metabolismo de calcio, a pesar de no haberse informado inconvenientes, debe ser utilizado con precaución en los pacientes que concomitantemente estén recibiendo anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales o compuestos que interactúan con el transporte del calcio iónico. En las hipercalcemias, la administración concomitante de formulaciones que contienen calcio o vitamina D, incluyendo calcifediol, alfacalcidol o calcitriol, puede antagonizar los efectos del pamidronato.
Pamidronato disódico puede actuar sinérgicamente con la calcitonina en el tratamiento de la hipercalcemia maligna. No se han descrito interacciones con los corticoides, salvo el antagonismo de la osteopenia provocado por estos últimos. No se han descrito interacciones con los antiinflamatorios habituales ni con agentes quimioterápicos. Carcinogénesis y tumorogénesis: no se ha evidenciado carcinogénesis ni tumorogénesis en ratones. Sin embargo, se ha descrito la aparición de feocromocitoma benigno dosis-dependiente en ratas macho con la administración oral de pamidronato en un lapso mayor a 2 años y en dosis mayores que las terapéuticas. Mutagénesis y teratogénesis: las pruebas mutagénicas (prueba de Ames, prueba del micronúcleo, prueba de actividad clastogénica y potencial mutagénico en linfocitos humanos) fueron negativas.
Los estudios realizados en animales de experimentación (ratas tratadas con pamidronato por vía oral a razón de 30, 60 y 90mg/kg de peso corporal) no evidenciaron potencial teratogénico. Embarazo y lactancia: no existe información clínica adecuada para el uso de pamidronato disódico durante el embarazo y la lactancia, por lo tanto, no se recomienda su utilización durante estos estados. El compuesto marcado con 99mTc aparece en la leche materna según se observó en modelos experimentales. Reproducción: no se han descrito alteraciones en humanos. Pamidronato disódico carece de efectos hormonales.
En estudios experimentales, ratas macho o hembra, tratadas por vía oral con 10 y 20mg/kg de pamidronato no presentaron alteraciones en el estro y la reproducción. Empleo en pediatría: la seguridad y eficacia de pamidronato disódico no ha sido establecida en los pacientes pediátricos. Empleo en geriatría: si bien no se han establecido limitaciones en la infusión del compuesto, debe administrarse con precaución en pacientes hipertensos o con insuficiencia ventricular para evitar alteraciones en la presión sanguínea atribuibles a la sobrecarga hídrica producida por la infusión. Empleo en pacientes con insuficiencia renal: aunque no se han atribuido al pamidronato alteraciones de la función renal, es aconsejable monitorearla en los casos en que las infusiones se repitan durante períodos prolongados. En pacientes con insuficiencia renal es preferible adaptar la dosis al grado de depuración renal de la creatinina (ver Forma de administración).
Los datos clínicos obtenidos de pacientes con hipercalcemia maligna demuestran un mejoramiento secundario de la función renal en personas que presentaban deterioro previo. No se han realizado estudios formales con pamidronato en hemodializados.

Advertencias.
Pamidronato disódico inyectable debe administrarse bajo supervisión médica. Previo a su dilución debe inspeccionarse visualmente el contenido de la ampolla y desechar la misma si se detectan partículas o cambios de coloración. Los pacientes con hipersensibilidad a otros bisfosfonatos pueden presentar sensibilidad cruzada al pamidronato. Habiéndose descrito en algunos casos confusión o somnolencia se debe evitar conducir vehículos u operar máquinas peligrosas inmediatamente después de la infusión de pamidronato.

Conservación. A temperatura ambiente, menor de 30°C.

Sobredosificación.
La hipocalcemia resultante de la sobredosis con bisfosfonatos o de la potenciación del efecto de otros agentes hipocalcemiantes, como la calcitonina, debe ser tratada mediante la administración oral o intravenosa de calcio. Las hipocalcemias agudas sintomáticas (tetania) requieren la administración parenteral de sales de calcio (acetato, cloruro, gluconato, etc) capaces de lograr un rápido incremento del calcio iónico sérico. Las hipocalcemias de grado leve no sintomáticas pueden ser tratadas mediante la administración oral de suplementos de calcio, con o sin el agregado de vitamina D. Las reacciones asociadas con trastornos de tipo inmunológico con fiebre elevada (>39°C) e hipotensión pueden ser corregidas mediante la administración de corticosteroides.

Presentación.
AMINOMUX® 30-90:
envase con 1 frasco ampolla con liofilizado y 1 ampolla con disolvente.

Acción Farmacológica
Inhibidor de la resorción osea
Principo Activo
PAMIDRONATO DISODICO
Patologías
Enfermedad de Paget
Observaciones
 
Laboratorio : PASTEUR S.A. 
General Calderón 125 
Providencia 
4383100 
4383122 
info@lpasteur.cl 
www.lpasteur.cl
   
 

 
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